滋賀県病理技術向上講座講演（がんゲノム医療について）20210130

がんゲノム医療について 滋賀県立総合病院 消化器内科／化学療法部 後藤知之

がん薬物療法の進歩を支える両輪 検査技術の進歩 標的治療の開発 • 病態の解明 • 分子標的治療薬の開発 • ゲノム解析技術の進歩 • 併用療法の開発

2000年前後から分子標的薬の時代が花開く 日本内科学会誌 104巻3号 449-455より抜粋

同じ臓器のがんでも、遺伝子異常の種類は多彩 J Clin Oncol 2010, 1254-1261 • 同じ臓器のがんでも、遺伝子異常は個々人で異なる • がん細胞の性質も、治療の効き具合も異なってくる

がん遺伝子異常と分子標的治療が結びついた ターニングポイント的なIPASS試験 • 遺伝子異常の有無によって効果はまったく逆になることがある • 遺伝子異常を正しく評価しないと分子標的治療は有効にも無効にもなる NEJM 2009. 947−957

それぞれの遺伝子異常に応じた治療薬を 使い分けることができるようになりつつある BRAF阻害剤 EGFR阻害剤 HER2抗体 RET阻害剤 ALK阻害剤 ROS1/TRK阻害剤 Transl Lung Cancer Res 2015. 156-164 より改変 • 様々ながんの遺伝子異常が次々と明らかにされる • それぞれの遺伝子異常に対応する治療薬を選ぶことで高い治療効果を上げられる

臓器別から遺伝子タイプ別へ治療開発の方向転換 プレシジョンメディシンにおける新薬開発 アンブレラ（傘）型試験 バスケット（カゴ）型試験 1つの臓器の 異なる遺伝子異常 多くの臓器の 共通した遺伝子異常 JAMA Oncol 2017. 423 より改変

genome-basedな臓器横断的治療薬として MSI-Hへの免疫チェックポイント阻害剤が承認された ▪ MSI-H陽性固形がんに対する抗PD-1療法は 臓器の種類を問わずに有効性を示し、 2018年12月に初の「臓器横断的承認」を受けた。 ▪ 臓器に応じてではなく ゲノム情報に応じた薬物療法が認められる Science 2017, 409-413

臓器横断的な遺伝子異常に基づく治療がさらに広がる NTRK融合遺伝子陽性の固形がんに対する エヌトレクチニブの腫瘍縮小率 ▪ NTRKなどの新しい治療標的への承認薬も相次ぐ ▪ 臓器の種別を超えた治療薬が普及し、 がんゲノム検査の必要性が高まる Lancet Oncol 2020, 271-282

個別化された標的治療は予後を改善させる可能性を持つ • 膵癌でゲノム選択的治療を 受けた群はOSが良好であった • 臓器による差異はあるものの 今後重要性は増してゆく Lancet Oncol 2020, 508-518

がんゲノム医療は治療薬の費用対効果も改善する EGFR変異陽性肺癌への治療 分子標的治療 （チロシンキナーゼ阻害剤） 従来の化学療法 （ドセタキセル） 治療コスト £ 6854／人 治療コスト £ 5440／人 奏効率 80-90％ 奏効率 20～40% 奏効例1例あたり £ 7,617～8,568 奏効例1例あたり £ 13,600～27,200 無効例に要するコスト £ 68,544～137,088 無効例に要するコスト £ 326,400～435,200 • 薬価は高いが奏効率も高く、費用対効果は改善 • 社会全体では医療費抑制（≠個人の医療費負担減） A STRATEGY FOR ENGLAND 2015-2020より改変

がんゲノム医療がその有効性を発揮するためには • がんゲノムに基づく個別化医療は • 適切な治療標的を選べば治療効果が高い • 有効例・無効例が予測／選別できるため費用対効果がよい • 希少な遺伝子異常に対する新薬開発の臨床試験も促進される • がんゲノム医療の普及するためには • 多数の遺伝子異常を安価に効率よく検出する検査方法が必要となる • 検出された遺伝子異常に応じた標的治療薬の開発（発展途上） • 推奨された未承認新薬に関する健康保険制度上のジレンマの解決 網羅的な検査を 臨床に導入するための がん遺伝子パネル検査

がん遺伝子パネル検査とは 何ですか？

がん遺伝子パネル検査を使うと何ができるか • DNA等を大規模に解析できる次世代シークエンサーを用いて 高速・効率的・網羅的にがん遺伝子異常を解析することが可能となった • がんに関連する数百の遺伝子をセットにして一括解析し 治療薬の候補を探すことを可能にする（検査の標準化） • MSI（マイクロサテライト不安定性）やTMB（腫瘍変異量）、 多くのコンパニオン診断（EGFR,ALK,KRAS,HER2等）も評価 • 変異データは臨床的意味づけ（アノテーション）の過程を経て 遺伝子変異の解説や臨床試験情報とともに解析レポートを作成

2018年12月 がん遺伝子パネル検査 製造販売承認 日本経済新聞 2018.12.13

2019年6月 がん遺伝子パネル検査 保険承認 毎日新聞 2019.5.30

保険承認された2つのパネル検査システム それぞれの検査に特色がありますので 病気の状態や検査目的に合わせていずれかの がん遺伝子パネル検査を選択します

近隣で利用できる主ながん遺伝子パネル検査 保険診療で実施可能 検査の種類 オンコガイド NCCオンコパネル Foundation One CDx OncoPrime Guardant 360 診療形態 保険診療 先進医療 保険診療 自由診療 自由診療 費用 560,000円 560,000円 880,000円 420,000円（初 回） 提出検体 腫瘍FFPE検体＋ 末梢血2mL 腫瘍FFPE検体 腫瘍FFPE検体 末梢血20mL （Liquid biopsy） 対象遺伝子数 114遺伝子 324遺伝子 223遺伝子 73遺伝子 解析場所 日本国内 米国 米国 米国 所要時間 20営業日 14日間 1か月 10日間 二次的所見 ほぼ確定できる 再検査が必要 再検査が必要 再検査が必要 C-CAT登録 必要 必要 不要 不要 ※ 非小細胞肺癌用の「オンコマイン Dx Target Test マルチ CDxシステム」も検査の基本原理は同じだが 今回のがんゲノム医療と若干用途が異なるため割愛

FoundationOne CDx の検出遺伝子 FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル 添付文書より

パネル検査レポートの一例（FoundationOne CDx） 患者の臨床情報 当該臓器での 治療薬 TMB（腫瘍変異量） MSI 検出された 遺伝子異常 実施中の臨床試験 他臓器で 承認されている 治療薬 FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル 解析結果レポートサンプルより

パネル検査レポートの一例（FoundationOne CDx） 検出された遺伝子に 関する主な治療薬候補や 現時点のエビデンス FoundationOne CDx がんゲノムプロファイル 解析結果レポートサンプル C-CATから提供される 参加可能な候補となる 国内治験・臨床試験情報 C-CAT 調査結果 説明書 第2版

がんゲノム医療の提供体制は どのようになっていますか？

がんゲノム医療を行うことができる指定病院 • がん遺伝子パネル検査を保険診療で行うための認定施設 • がんゲノム医療中核拠点病院（全国で12カ所） • がんゲノム医療拠点病院（33カ所） • がんゲノム医療連携病院（161カ所） 京都大学 滋賀医大 滋賀県立総合病院 京都府立医大病院 京都医療センター 京都第一・第二日赤 京都桂病院、など 奈良医大 天理よろず相談所病院 大阪大学 近畿大学 大阪国際がんセンター 連携病院は多数あり 和歌山医大 2020年4月1日現在

パネル検査の対象となる範囲 固形がんで 造血器腫瘍は不可 根治切除不能な進行・再発病変で 標準治療終了後 または終了見込みの がん OR 原発不明癌 OR 標準治療のない 希少がん 検査後にも薬物療法に耐える全身状態 （2～3ヶ月後にもPS 0～1が保てることが期待できる） DNA抽出可能な検体があるか、今後採取できる 根治切除可能な病変は不可 パネル検査結果説明までに2ヶ月、 治験参加にさらに1ヶ月程度必要 2～3年以内に採取された検体で 量もある程度必要

がん遺伝子パネル検査の 実施の流れは どうなっていますか？

パネル検査だけでは治療につなげることができない • パネル検査は変異を起こした遺伝子名とその部位しか教えてくれない。 • パネル検査の結果の臨床的な意味やどのような治療が適用可能かは、 専門家による解釈が必要となる。 • がんゲノム医療中核拠点病院での エキスパートパネル（専門家会議）で検討を行う。 連携病院はWebカンファレンスとして参加する。

エキスパートパネル（専門家会議）とは • パネル検査結果の「臨床的意義」、「エビデンスレベル」、 「治療薬の選択」、「二次的所見開示の必要性」などの検討 • ①担当医、②がん薬物療法の専門医、③病理医、④臨床遺伝専門医、 ⑤遺伝カウンセラー、⑥分子遺伝学かがんゲノム医療の専門家、 ⑦データ解析技術者の参加が要件 （中核拠点病院の要件でもある） • 中核拠点病院で開催、連携病院はWeb会議システムで参加 • 治験情報などはC-CAT（CKDB）や検査会社から取得 CKDB : cancer knowledge database • 現在は12箇所の中核拠点病院が独自の方法で開催しているが、今後は標準化ワー キンググループが内容の整備を行う

がんゲノム医療の検体と検査の流れ 当院が担う部分 検査前には 検査の意義や有用性 およびその限界に ついて理解して 頂く必要があります 正確な検査のため DNAを抽出する 手術・生検検体は 質・量ともに良好で ある必要があります 中核拠点病院で開かれる エキスパートパネルは ・主治医（担当医） ・がん薬物療法専門医 ・臨床遺伝専門医 ・病理医 ・分子遺伝学の専門家 ・バイオインフォマティシャン （データ解析技術者） の参加が必須要件です

がん遺伝子パネル検査の 検査費用は どの程度必要ですか？

検査の流れ • がん遺伝子パネル検査は保険適用となり1～3割の自己負担 • 高額療養費制度の対象にもなります • ただし検査終了後の治療費は原則として保険適用となっていません • 治験や臨床試験、患者申出療養以外で未承認薬を使用する場合は全額自己負担 • 高額療養費制度の対象にもなりません • 月額30～100万円と治療費が非常に高額になる可能性があることに注意

保険償還には、さらに細かい条件も • 実施は がんゲノム医療中核拠点病院 や がんゲノム医療連携病院 のみ 滋賀県では連携病院は 当院 と 滋賀医科大学附属病院 （2019年10月現在） • 患者1人につき1回限り • 検査結果をエキスパートパネルで検討する必要あり • 検査結果を書面で患者に説明すること • 保険点数は56,000点 （検査実施料 8,000点＋判断説明料 48,000点） 判断説明料は結果説明時に算定できる ＝1ヶ月後の結果説明時に患者死亡の場合は算定不可 （DPC病院に入院中の場合算定できない） 検査会社に42万円＋消費税、中核拠点病院に5万円 採血および病理検体処理コスト、相談支援センターや外来の人件費

パネル検査後の 治療薬へのアクセスは どのようになっていますか？

がん遺伝子パネル検査の後の治療の流れ 未承認薬の治験に参加する（＠治験実施施設） • その遺伝子異常に対応する治療薬の治験が実施されている場合に • 実際に治験に参加できる割合はごく一部（国がんで10%、京大で1％？） 患者申出療養制度（受け皿試験）を利用する（＠中核拠点病院） • 未承認の薬剤を混合診療に近い形で利用できる制度（一定の費用負担がある） • 患者申出療養制度は中核拠点病院でも受けられるようになる 保険適用外の自費診療で治療を受ける • 高額の自己負担が生じる （薬剤により月100万円？） • 国内で入手できる治療薬ならおおむね実施可 • 入院基本料、検査、副作用の対処まで含めて保険適用外になる

実際に治療につながる変異が見つかる頻度は？ • NCCオンコパネル、およびその他のパネルからも 遺伝子変異が見つかる可能性は決して低くないが 実際に治療につながる変異は限られる • 米国MSK-INPACT ：何らかの治療標的あり 36% 臨床試験登録 11% • 国がんTOP-GEAR 2nd ：何らかの治療標的 59% 治療登録 13% • 京大病院 1%？ • 治療につながる変異が全く見つからないケースも • 腺癌や扁平上皮癌に比べて未分化癌は厳しいかもしれない • 肉腫などは治療候補が見つかりにくい Nat Med 2017. 703-713 Cancer Sci 2019. 1480-1490

未承認薬治験の参加へのハードル • 米国に比べて日本は治験が少なく、 日本の未承認薬治験の90%は首都圏で行われている ＝関西圏で受けられる治験は少ない（東京へ通院できるか？） • 国立がんセンターでは10%弱が治療につながっているが京大・九大は1%？ • 全身状態が良好であるだけでなく、対象臓器や前治療により 遺伝子変異があっても治験に参加できるとは限らない • 治験参加までのタイムラグを待てるか • がん遺伝子パネル検査の結果説明まで2ヶ月、治験参加に1ヶ月程度必要 • 治療を受けられても有効であるとは限らない

患者申出療養制度とは何ですか？ • 未承認薬などの先進的な医療を保険外併用療養として使用 • 混合診療の制約なく、健康保険内の診療は保険下で受けつつ 未承認薬部分だけ自己負担で受けることができる 自由診療 患者申出療養 入院基本料・その他の技術料 10割負担 健康保険適用 薬剤費 10割負担 10割負担 高額療養費制度の 対象にもなる • 治療薬は自己負担 or 製薬会社の無償提供（一部の治療薬のみ） • がんゲノム医療では、エキスパートパネルと担当医の推奨を受けた場合に限って、 患者申出療養をがんゲノム医療中核拠点病院で受けられる （全身状態が基準を満たし、中核拠点病院まで通院可能な方） • 詳しい制度の内容は国立がん研究センターのウェブサイトで解説されています https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/1002_2/index.html

• https://www.ncc.go.jp/jp/information/pr_release/2019/1002_2/index.html

国立がん研究センターのTOP-GEAR計画の場合 総参加数 研究不適格患者 腫瘍検体が入手できず 解析症例数 DNA量が不足 DNA品質が不良 検体DNAコンタミネーション カバレッジ不足（主に読み取り不良） 解析成功症例は 全体の81.3% Cancer Sci 2019. 1480-1490

国立がん研究センターのTOP-GEAR計画の場合 ▪ 非小細胞肺癌・大腸癌などでは 薬剤候補が見つかりやすい ▪ 腺癌に比べて扁平上皮癌は厳しい ▪ 肉腫はさらに候補が見つかりにくい ▪ TOPGEAR第2期の187症例の内訳 ◼ ◼ ◼ 1つ以上の遺伝子異常 83.4% 3学会ガイダンス3A以上 58.3% 治療薬投与症例 25例（13%） ◼ そのうち治験 15例（8%） ◼ 既承認薬 6例（3%） ◼ 適用外自費診療 4例（2%） Cancer Sci 2019. 1480-1490

保険適用1年後の主要な病院のパネル検査実施状況 国立がん研究セン ター中央病院 東北大学病院 静岡がんセンター 横浜市立市民病院 病院の立場 中核拠点病院 中核拠点病院 拠点病院（2020年4月 より中核拠点病院） 連携病院 パネル検査実施数 （院内／院外） 318 （未集計） 166 （89／77） 134 （127／7） 35 （33／2） 使用製品（NCCオンコパネ ル／FoundationOne CDx） 210／108 13／153 7／127 4／31 年齢中央値 56 （3～86） 58 （1～80） 60 （17～83） 55 （26～84） 治験登録数 10 （3％） 7 （4％） 1 （1％） 0 エキスパートパネル検討症 例数（自施設／他施設） 711 （275／436） 191 （133／58） 96 （81／15） 対象外 • パネル検査の実施件数はFoundationOne CDx＞NCCオンコパネル • 検体が少ない、遺伝性腫瘍の疑いが強い場合にはNCCオンコパネルが使われることも 週刊医学界新聞 第3377号（2020年6月29日）

遺伝性腫瘍や 二次的所見（偶発的所見）とは 何ですか？

がん遺伝子検査によって偶然に 遺伝性腫瘍の原因遺伝子異常が判明することがあります • 多数のがん関連遺伝子を網羅的に調べることで がんに生じた遺伝子の異常（体細胞系列）だけではなく 親から受け継いだ遺伝子（生殖細胞系列）に発がんの原因が判明することがあります BRCA1/2 HBOC 遺伝性乳癌卵巣癌症候群 • 乳癌、卵巣癌、膵癌、前立腺癌に関与 • オラパリブなどのPARP阻害剤が有望 ミスマッチ 修復遺伝子 リンチ症候群 • 大腸癌、子宮体癌、胃癌などに関与 • MSI-Hとなり免疫チェックポイント阻害剤が有望 TP53 リ・フラウメニ症候群 MEN1/2 多発性内分泌腫瘍症 • 乳癌、骨軟部腫瘍、急性白血病、副腎癌に関与 • MEN1は下垂体腫瘍、膵腫瘍、副甲状腺腫瘍に関与 • MEN2は甲状腺髄様癌、褐色細胞腫などに関与

がんゲノム医療を行う病院は 遺伝カウンセリングの体制が整備されています • がん遺伝子パネル検査やHBOC診療などの遺伝性腫瘍を行う医療機関は 認定遺伝カウンセラーなどによる遺伝カウンセリングの体制を整備しています • 若年発症や濃厚な家族歴を有するケースは特に注意が必要ですが、 家族歴がないケースもあり注意が必要です • 事前に開示を希望するかどうかを確認しておきます（知る権利と知りたくない権利） • 本人や家族にとって今後の健康管理に有益な情報をお知らせする 家族も含めた精神的なケア、長期的なサーベイランス（検診）が必要となることも

がん遺伝子検査で見つかる遺伝子のうち 対応が必要な遺伝子異常があれば介入を行います • 検出された遺伝子異常がACMG59リスト(1や小杉班リスト(2に掲載されている場合は Clinvarなど各種データベースで病的意義のあるものかどうかを確認し、 必要があれば患者や家族に追加検査（確定診断検査）を提案します。 1) Genet Med 2017. 249−255 2) 『ゲノム医療における情報伝達プロセスに関する提言』2019年12月

実際にがん遺伝子パネル検査を 受けたい方へ

実際にがん遺伝子パネル検査を受けたい方へ • 病院ごとに受け入れ体制が異なるので各病院に確認を • 多くの病院ではがん相談支援センターなどが窓口になっています • 保険適用となる条件を満たしているかご確認ください • 標準治療終了後／終了見込みの固形がん、原発不明がん、希少がん • 検査後にも化学療法が可能な安定した全身状態が必要です • 全身状態の不安定な方の検査はお断りすることがあります • DNA抽出が可能な検体があるかご確認ください • おおむね3年以内に採取されており、 • 10％中性緩衝ホルマリン溶液で固定されたFFPE検体 • 腫瘍細胞が30%以上含まれた切片で未染スライド10枚 • EUS-FNAなど微小サンプルは検体量が不十分な可能性あり

院外からの検査紹介の流れ（当院の場合） 紹介元主治医の先生 【当院】地域医療連携室 • 検査相談・がんゲノム外来申込書等 • 診療情報や検査データ・検体の確認 • がんゲノム外来予約 • 患者への検査説明 【当院】がんゲノム外来 • 病理検体の確認 • 病理検体不適の場合は再生検をお願いします 検査提出 • エキスパートパネル（院内→京大連携Web） • レポート作成 【当院】地域医療連携室 • 結果説明 • 治験や患者申出療養制度への紹介、自費治療

当院は「遺伝子診療センター」で がん遺伝子パネル検査や遺伝カウンセリングなどを行います • 遺伝カウンセリングや がんゲノム医療の窓口を一本化 • 遺伝カウンセリング • 遺伝性腫瘍患者のフォローアップ • がん遺伝子パネル検査 • （将来的には非がん疾患にも拡張） • 認定遺伝カウンセラーや医師・看護師・ MSWなど現在46人のWGを構成 • 詳しい診療内容はウェブサイトを ごらんください。 滋賀県立総合病院 遺伝子診療センター

がん遺伝子パネル検査に関するご注意 治療に有用な 遺伝子が見つかる 可能性について 検査後の 医療費について 治療に有用な遺伝子変異が見つかる可能性は約10～20%と低く、 また遺伝子変異が見つかっても治療薬が使えないこともあります。 したがって実際に治療薬を投与できる可能性は高くはありません。 本検査の結果をもとに未承認の治療薬の投与を受ける場合は、 治療費は保険適用外で全額自己負担（10割負担）となります。 一定額以上の医療費の自己負担が免除される 高額療養費制度の対象ともなりません。 その他にも注意点がありますので詳しくはお問い合わせください。

さらに詳しくお聞きになりたい方へ 滋賀県立総合病院のがん遺伝子パネル検査について さらに詳しい話をお聞きになりたい方は 滋賀県立総合病院のがん相談支援センターにご相談ください 滋賀県立総合病院 がん相談支援センター 077-582-8141（電話） 077-582-5073（FAX） [email protected]（メール）

将来の開発展望は どのようになっていますか

コンパニオン検査としてのがん遺伝子パネル検査 • 肺癌のEGFRやALKなどの検査などのように 遺伝子検査などと治療薬が（ほぼ1：1に）結びついたものがコンパニオン検査 • コバス EGFR 変異検出キット（組織・血液） → EGFRチロシンキナーゼ阻害剤 • MEBGEN RASKET-Bキット（組織） → BRAF阻害剤（およびEGFR抗体耐性） • BRACAnalysis 診断システム（血液） → PARP阻害剤 • 今後は臓器毎に単一または数個の少数遺伝子をコンパニオン検査するのではなく 数百の遺伝子異常を一括して網羅的に調べるパネル検査で代用するようになる • 多数の遺伝子を根こそぎ調べることで治療薬を一気に選択する • 一部のがんではすでにパネル検査無しには治療選択肢が限られるようになった • 個別のコンパニオン検査では調べられないタイプの遺伝子異常に対する治療薬の承認 • 例）somatic BRCA変異前立腺癌に対するPARP阻害剤はパネル検査でしか見つけられない

標準治療が始まる前から最善の治療を導入する • 現在は標準治療終了後または終了見込みに行われる検査を 標準治療開始前から行うことで効果を最大化することを目指す • 現在、先進医療としての取り組みが始まっている

組織検体が不要な血液で検査するリキッドバイオプシー • 手術検体などの組織を使わず、 血液中にただよう腫瘍DNA（ctDNA）を使うリキッドバイオプシー検査 • 低コスト・低侵襲で検体を採取できる • リアルタイムの腫瘍検体を使った評価ができる • 古い手術検体は検体採取から現在までの治療経過を反映していない可能性がある • 保険適用の問題がクリアできれば治療経過に応じて複数回の検査もできる • 薬物療法への耐性出現や治療効果判定も行えるようになる可能性

まだまだ発展途上だが今後の可能性を感じさせる技術 • 現在残されている様々な課題 対応医療 治療に 機関が少 ない 結びつき にくい 治療費が 治験は 高額 東京集中 • まだまだ保険適用から1年あまりで、技術的にも制度的にも未熟な点が多いが 今後大きく発展する可能性を秘めた領域 • 進歩が早いので私たちも常に学びながら取り組んでいます ぜひ一緒に新しいがん診療のかたちを盛り上げてゆきましょう！！

参考資料 がんゲノム医療 遺伝子パネル検査 実践ガイド がんゲノム情報管理センター （C-CAT） 患者・一般向け資料 https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/index_ka n_jya.html 患者・一般向けパンフレットや 解説動画（YouTube）・各種参考資料 Cancer Board Square 2019年7月号 がん情報サービス がんゲノム医療 https://ganjoho.jp/public/dia_tre/treatm ent/genomic_medicine/genmed02.html がんゲノム医療に関する解説、受けられる 医療機関、参考文献集 特別企画 はじめての がん遺伝子パネル検査 特別講義 おしえてがんゲノム医療 中外製薬 https://gan-genome.jp がん遺伝子やゲノム医療に関する解説 臨床検査 2019年8月号 特集 知っておきたいがん ゲノム医療用語集

• https://www.ncc.go.jp/jp/c_cat/index_ka
• https://ganjoho.jp/public/dia_tre/treatm
• https://gan-genome.jp