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November 30, 23
スライド概要
第11回難病医療ネットワーク学会学術集会にて使用したスライドです.
岐阜大学大学院医学系研究科脳神経内科学分野 教授
多系統萎縮症の臨床 ー10年間の進歩を含めてー 下畑 享良 岐阜大学大学院医学系研究科 脳神経内科学分野 本講演に関するCOIはございません.
本学会のあゆみ 2004年 日本難病医療ネットワーク研究会発足 (吉良潤一先生) 2013年 研究会の発展的解消 日本難病医療ネットワーク学会設立 第1回学術集会@大阪(望月秀樹先生) 2023年 第11回学術集会学会:社団法人化
第1回難病医療ネットワーク学会学術集会(2013年11月8日~9日)
第1回難病医療ネットワーク学会学術集会(2013年11月8日~9日) 教育講演 ★最後に今後の課題で締めている → 10年間の宿題報告
多系統萎縮症の概念・病型 MSA-C 孤発性脊髄小脳変性症の うちもっとも多い 患者数 (平成24年度医療受給者証 保持者数) 11,733人 小脳症状 自律神経 症状 パーキン ソン症状 × MSA-P Shy-Drager 症候群
共通して認められる病理所見 aシヌクレイン陽性 グリア細胞封入体 ➔ aシヌクレインを標的とした治療介入
αシヌクレインを標的とする治療 機序 治療薬 ステージ デザイン 結果 ワクチン PD01A/PD03A Phase 1 RCT Safe & well-tolerated αシヌクレイン抗体 Lu AF82422 Phase 2 RCT 進行中 アンチセンス BIIB 101 Phase 1 RCT 進行中 分解促進 リファンピシン Phase 3 RCT 早期中止(無益性) 分解促進 リチウム Phase 2 RCT 早期中止(副作用)
AMULET study A Study of Lu AF82422 in Participants With Multiple System Atrophy • 第2相臨床試験 • ランダム化,二重盲検,並行群間,プラセボ対照,多施設 共同試験 • 国際治験:米国・日本から60名(実薬40名,偽薬20名) • 40歳以上75歳以下,発症から5年未満 • 治療期間:48~72週間 • 国立病院機構西多賀病院,藤田医科大学,岐阜大学
多系統萎縮症(MSA)の臨床 睡眠障害 突然死 倫理的 問題 大会長講演
MSAの睡眠・覚醒障害の特徴 睡眠構造 • 短縮 • 断片化 レストレス レッグス 症候群 REM睡眠 行動 異常症 日中の 過眠 睡眠関連 呼吸障害
①レム睡眠行動障害(RBD) • 睡眠時随伴症(パラソムニア)の一つ • 夢内容の行動化 (dream enacting behavior;DEB)
①レム睡眠行動障害(RBD)
RBDはMSAでは運動症状出現前に出現する 7/11(64%)で運動前症状として出現,比較的早期に消失 逆に PDでは5/27(19%)で,運動症状出現後が多い Nomura et al. Psychiatry Clin Neurosci 2011;65, 264-71
RBDが先行する症例は生命予後不良 N=65 N=42 RBD先行症例は • 生命予後不良(6年対8年) RBDが後 RBD先行 • 自律神経障害発症が多い • パーキンソニズムが少ない Glanini et al. Neurology 2020;94:e1828-e1834
RBDの分類 1. 特発性RBD(iRBD) 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い パーキンソン病(PD) レビー小体型認知症(DLB) 多系統萎縮症(MSA)
RBDの分類 1. 特発性RBD(iRBD) 2. 症候性RBD • αシヌクレイノパチーに伴うRBDが多い • 他の疾患にも合併する! マシャド・ジョセフ病/脊髄小脳変性症3型 進行性核上性麻痺(PSP) 自己免疫性脳炎(IgLON5抗体関連疾患)
➁睡眠関連呼吸障害 一般的な睡眠時無呼吸症候群 舌根・軟口蓋 無呼吸 いびき
MSAに特徴的な声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入 吸気時 健常者 呼気時
MSAに特徴的な声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入 吸気時 健常者 MSA 呼気時 高調の いびき 睡眠中の 窒息死?
声帯の狭窄・奇異性運動 CPAP導入
プロポフォール鎮静下喉頭内視鏡
声帯以外でも閉塞することを確認した 舌根 声帯 喉頭部 軟口蓋 ★ 披裂部 ★ 喉頭蓋 咽頭部 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
喉頭披裂筋での閉塞 CPAP導入 Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
Floppy epiglottis(喉頭軟化症) Shimohata et al. Arch Neurol. 64:856-861, 2007.
Floppy epiglottis(喉頭軟化症) 喉頭蓋の支持 (靭帯)の脆弱化?
喉頭蓋の菲薄化は生じている FE(-) (1年後)FE(+)
睡眠時無呼吸は一様に悪化するのか? AHI (/hr) CPAP導入までの無呼吸低呼吸指数(AHI)の変化 140 〇 CSA ● OSA 120 100 80 60 40 20 罹病期間(年) 0 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Ohshima et al. Sleep Med 2017;34,13-17
必ずしも経時的に悪化するわけではない 約3割が改善傾向
小括1.睡眠障害 1. MSAは多彩な睡眠障害を呈する 2. MSAの緩和ケアのひとつとして,睡眠関連呼吸 障害への対策が挙げられる.
睡眠障害 突然死 倫理的 問題
突然死 突然死の 原因 治療介入 の実際
突然死の原因 中枢性呼吸障害 上気道閉塞にともなう窒息 CPAPによる上気道閉塞 心臓自律神経障害 Shimohata T, et al. Parkinsonism Relat Disord. 2016;30:1-6.
❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006
❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006
❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 (深夜) 速くて浅い呼吸 1/sec Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006
❶ 中枢性呼吸障害 下げ止まらない低酸素血症 (入眠期) 低呼吸 (深夜) 速くて浅い呼吸 1/sec (明け方)Cheyne-Stokes 呼吸 Shimohata T et al. Eur Neurol. 56:258-60 2006
突然死症例の病理 循環/呼吸に関連する延髄セロトニン系ニューロン nucleus raphe obscurus 不確縫線核 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe pallidus 淡蒼球縫線核 死因が突然死か否か で比較 arcuate nucleus 弓状核 Tada M et al. Brain 132:1810-1819, 2009
突然死症例の病理 対 照 突然死 非突然死 突然死例での延髄セロトニン系ニューロンの減少が目立つ
突然死症例の病理 ventrolateral medulla 延髄腹外側野 nucleus raphe obscurus 不確縫線核 これらの神経細胞の減少が突然死に関与する可能性
❷ 睡眠中の窒息 痰づまり 食物誤嚥 感染による痰↑ CPAPによる押し込み 食道・胃内容物逆流
MSAに対する嚥下造影検査(食道相) 軽症 重症 Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
MSA-C の食道期 蠕動低下 当科 國枝顕二郎先生
食道内の食物貯留がなぜ問題か?
夜間の急激な低酸素血症を来した突然死症例 CPAPによる呑気で逆流する Taniguchi et al. Dysphagia 30; 669-73, 2015
どのような対策が必要か? • 食べてすぐ横にならない • フルフェイス(口鼻),トータルフェイスマスクは避ける • 重症例はCPAPを中止する
❸ CPAP 治療による上気道閉塞 CPAP導入直後,突然死した症例
❸ CPAP 治療による上気道閉塞 MSA 12例に対する CPAP導入の転帰 4例 7例 3例 Ghrrayeb I et al. Sleep Med 2005
❸ CPAP 治療による上気道閉塞 CPAP導入直後,突然死した症例 → 陽圧が悪影響した可能性? 喉頭内視鏡により直接確認
CPAPは声帯開大不全を改善する CPAP前 CPAP 4cmH2O CPAP 6cmH2O 酸素飽和度↑ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
CPAPはFloppy epiglottisを増悪する! 安静時 鎮静下 CPAP 4 cmH2O 酸素飽和度↓ Shimohata et al. Neurology 76:1841-1842, 2011
CPAPはFloppy epiglottisを増悪する!
Floppy epiglottis へのCPAPは要注意 陽 圧 一部症例では CPAPは禁忌 対策 1. CPAP前評価 2. 導入後の酸素 飽和度モニター
FEは舌骨の前方移動で解除できる Twitter @ScienceGuys_ 下顎を前方に 移動する
上下顎分離型口腔内装置による治療 一体型 分離型 下顎の前方移動により 舌骨の位置を移動し, FEが解除される. Mikami T et al. Sleep Breath. 2023;27(1):213-219
突然死のリスクを予測できるか? MSA患者では無呼吸による低酸素血症に対する脈拍増加が鈍く, とくに突然死した患者では顕著に低下しているかもしれない McCarter SJ et al. Ann Neurol 2023;93:205-212
突然死例(3/28例)は全例PEI/ODI低値であった PEI/ODI 比 PEI: Pulse event index 平均脈拍から 6 bpm増加/hour ODI: Oxyhemoglobin desaturation index 平均酸素飽和度から 4% 低下/hour • PEI/ODI比<1は,上気道閉塞による低酸素イベントに対する 脈拍反応の鈍化を意味する • 突然死の3人:0.10,0.91,0.41 最後の検査から0.7年後,1.3年後,4.2年後に突然死 Ohshima Y. et al. Parkinsonism Relat Disord. 2023 Oct;115:105817
MSAでPEI/ODIは経時的に低下する PEI/ODI比が1未満となり低下するほど 低酸素イベントに対する脈拍反応の鈍化を 反映する Ohshima Y. et al. Parkinsonism Relat Disord. 2023 Oct;115:105817
小括2.突然死の原因 1. 睡眠中の突然死の原因は複数ある 1. 窒息 2. 中枢性の呼吸停止 3. CPAPによる上気道閉塞の増悪 4. 致死性不整脈(まれ) 2. 突然死の予測に低酸素に対する脈拍の 低反応性が有効かもしれない
突然死 突然死の 原因 治療介入 の実際
CPAP・気管切開術は有効か? Giannini et al. Eur J Neurol. 2022 イタリア 後ろ向きコホート研究 気管切開術は対照と比較し, 対照 24 CPAP 29 気切 22 生存期間を延長する. CPAPは効果なし.
et al. Parkinsonism Relate Disord 2022 気管切開術は有効か? Nishida (兵庫中央病院西田勝也先生,二村直伸先生) 対照 28 気切 28 気管切開術,とくに気管切開人工呼吸療法(TIV)は 生存期間を延長する可能性がある
CPAP装着の意義は? • 生存期間延長効果は証明されていないが, 低酸素血症やいびき・喉頭喘鳴を改善する ため行っている. • 上気道の開存目的 → CPAP • 呼吸不全の合併 → BPAP
機器選択の注意点 • CPAP機には無呼吸アラームの装備なし • BPAP機では無呼吸アラームの設定が可能 ドリームステーション(CPAP) (アラームなし) TrilogyのCPAPモード (音量2段階;小・大) 無呼吸アラームの設定は頻回に鳴りすぎることがあり工夫が必要.
CPAP療法のコツ • 低圧から開始し,いびきを減らすことを目指す. • 圧の上昇で,SpO2モニターで増悪を認めたら floppy epiglottisが存在する可能性を疑う. • 経過中,睡眠中の息苦しさを認めたら,通常の SAS治療のように圧を上げず,中止を考える.
③CPAPはどれだけ継続できるか? 継続率 CPAP導入29名 中央値13.0ケ月 (1~53ケ月) 月 13.0ヶ月 Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9,2014
CPAP中止の原因はさまざまである • 誤嚥の反復・排痰困難 (8名) • 本人の拒否 (4名) • 日中の呼吸不全 (4名) • CPAP装着による呼吸増悪 (2名) • 頻尿による装着困難 (1名) Shimohata et al. Sleep Med, 15:1147-9,2014
④CPAP中止後の方針は? • 気管切開術を行うか? –中枢性呼吸障害による突然死 • 人工呼吸器装着を行うか?
気管切開後,出現したCheyne-stokes呼吸 発症15年経過した MSA-C 症例(人工呼吸器装着前) Cheyne-Stokes 様周期性呼吸 Shimohata et al. Neurology 70:980–981, 2008 下畑享良.Clin Neurosci 37;1120-23, 2019
CPAP中止後の方針 • 気管切開術を行うか? –中枢性呼吸障害による突然死 • 人工呼吸器装着を行うか? –長期生存が可能となる可能性
人工呼吸器装着による長期生存のもたらすもの
人工呼吸器装着による長期生存のもたらすもの 全経過20年,高度の認知症状態 下畑享良.神経治療 35;464-467, 2018
治療選択のジレンマ 突然死防止 ⇔ 人工呼吸器 による長期療養 認知症
小括3.NPPV治療の実際 1. CPAPの継続期間は短く,その後の治療を 決定する必要がある. 2. 気管切開を行わない,気管切開のみ行う, TPPVを行うの3つの選択肢がある. 3. TPPVによる長期生存は重度の認知症を もたらす可能性がある.
睡眠障害 突然死 倫理的 問題
MSAをめぐる臨床倫理的問題 1. いつどのように突然死のリスクを告知するか? 2. 告知後,死の恐怖にいかに寄り添うか? 3. 治療の自己決定(autonomy)をいかに支える か?
突然死の告知に関する私見 • 知る権利の尊重➔基本的に伝えるが熟考する • どういう性格か?(病前,発症後) • 認知症,精神疾患の合併は? • どれだけ Bad news を知りたがっているか? • 告知のタイミング 主治医との信頼関係はできたか? 突然死のリスクは差し迫っているか?
ALSと比較して意思表示能力は低い 浅川孝司ら.神経内科84; 600-605, 2016 NPPV 導入時 100% 80% 60% 0% 43% NPPV MSA N=7 胃瘻 100 % 100 % 100 % 100 % 80% 80% 80% 60% 60% 60% 40% 40% 40% 20% 20% 20% 20% 0% 0% 0% 0% 100 % N=44 □不自由なく可能 60% 60% 61% 14% ALS ALS 80% 80% 75% 40% 20% 気管切開 MSA 気管切開術 N=7 74% 40% 40% ALS ALS N=18 不自由だが可能 42% 20% 0% 胃瘻 MSA N=12 ほぼ不可能 ALS ALS N=39
意思表示能力低下は何を意味するか? • 認知機能低下と運動症状の2つが原因となる • ALSでは呼吸苦が有名なため緩和ケアの対象になるが, MSAでは患者の苦痛を理解できていないのではないか? • 意思表示能力が低いため,患者・家族より倫理的問題の 発信がなされないのではないか?
事実,MSAで倫理的問題に関する論文は少ない MSA 11406 患者数 (H30特定疾患受給者数) 論文数(PubMed) 1 論文数(医中誌) 12 ALS 9805 < < 101 101 検索式 ("Ethics"[Mesh]) AND "Multiple System Atrophy"[Mesh] ("Ethics"[Mesh]) AND “Amyotrophic Lateral Sclerosis"[Mesh] 倫理 AND 多系統萎縮症,倫理 AND 筋萎縮性側索硬化症 (会議録を除く) 2020.8.16調べ
ALSで議論されている問題はMSAでも重要 意思決定 15 尊厳死・安楽死 12 ALSで議論されている問題は 人工呼吸器装着 12 いずれもMSAで生じうる. 人工呼吸器取り外し 4 ➔ 患者からの発信が困難 告知 4 であれば,医療者が問題 事前指示 3 を議論すべきではないか? PEG 3
加えて重大な倫理的問題が生じた スイスでの医師自殺幇助(PAS)を受けたMSA女性 → スイスへのデス・ツーリズムの増加
小括4.倫理 1. 突然死が生じうるMSAにおける病名告知・真実告知は 難しい. 2. MSAでは臨床倫理的議論が十分に行われていない. 3. 難病患者の安楽死/PASの希望に対し,どのように対応 すべきか検討する必要がある.
主な共同研究者 岐阜大学脳神経内科 木村暁夫,山田 恵,吉倉延亮,國枝顕二郎 東京医科大学睡眠学講座 中山秀章 新潟大学医歯学総合病院耳鼻咽喉科 篠田秀夫,富田雅彦,相澤直孝,奥村 仁 同呼吸器内科 大嶋康義 同循環器内科 古嶋博司 国際医療福祉大学市川病院 浅川孝司 新潟大学脳研究所 西澤正豊 同摂食嚥下リハビリ 谷口裕重,井上 誠