観察研究のメタ分析を読んでみよう（人工膝関節全置換術後の持続的な痛みの予測因子を特定するため）

Predictors of Persistent Post-Surgical Pain Following Total Knee Arthroplasty: A Systematic Review and Meta-Analysis of Observational Studies https://academic.oup.com/painmedicine/articl e/24/4/369/6762870?login=false

• https://academic.oup.com/painmedicine/articl

はじめに 人工膝関節全置換術（TKA）は、非手術的治療で十分な緩和 が得られない進行した変形性関節症患者に対して一般的に行 われています。 西洋社会における高い肥満率と平均寿命の増加により、変形 性関節症の有病率は上昇傾向にあります。 人工膝関節置換術患者の約25%がTKA後に術後の痛みが持続 すると報告しており、再手術後はより高い割合になります 。2017年、国際疼痛学会は、ケアを最適化するために、持続 性疼痛の発症リスクが高い手術患者を特定することの重要性 を強調しました。 我々は、TKA後の持続的な痛みの予測因子を特定するために、 観察研究の系統的レビューとメタアナリシスを実施した。

データソースと検索 PROSPERO Identifier: CRD42018065943 MEDLINE、EMBASE、CINAHL、AMED、SPORTDiscus、 PsycINFOで、開始時から2021年4月30日まで実施しました。 観察研究： OVID Medline 22 exp Epidemiologic Studies/ (2662997) 23 exp case control studies/ (1168440) 24 exp cohort studies/ (2128867) 25 exp Cross-Sectional Studies/ (363987) 26 case control.ti,ab. (133508) 27 (cohort adj (study or studies or analys*)).ti,ab. (242537) 28 ((follow up or observational or uncontrolled or non randomi#ed or nonrandomi#ed or epidemiologic*) adj (study or studies)).ti,ab. (266078) 29 ((longitudinal or retrospective or prospective or cross sectional) and (study or studies or review or analys* or cohort*)).ti,ab. (1577630) 30 22 or 23 or 24 or 25 or 26 or 27 or 28 or 29 (3380506)

参加資格と試験の選択 以下のコホート研究および症例対照研究を対象とした（言語は問わない）： (1) 人工膝関節置換術を受けた成人（18歳以上）を登録し、 (2) 人工膝関節置換術後の持続性疼痛の危険因子を調整分析で調査した。具体的には、対象となる一次研究では、 TKA後の持続的な痛みの予測因子を探る調整済みロジスティック回帰モデルを報告することを要求した。 ランダム化試験は、厳格な適格性基準により、潜在的に重要な予後因子を持つ患者を系統的に除外する可能性があ るため、除外した。 適格な研究で使用された持続性術後疼痛の定義を、2015年にWHOが導入した定義と比較した： （1）手術または組織外傷を経験した後に始まった痛み、 （2）手術前の領域に痛みがある、 （3）手術後3ヶ月以上痛みが持続している、 （4）痛みが感染、悪性腫瘍、既往症または他の代替原因によってよりよく説明できない 学会抄録は除外した。 予測モデルが、アウトカムの測定と同時に収集された変数との有意な関連を含んでいる場合、その研究は不適格と した。このような場合、予測因子の状態は、持続的な痛みの原因ではなく、結果である可能性がある。 研究集団が50％以上重複している場合は、サンプルサイズが大きい、追跡期間が長い、または回帰モデルで検討し た独立因子の数が多い研究のみを対象とした。 オンラインのシステマティックレビューソフトウェア（DistillerSR, Evidence Partners, Ottawa, Canada; http://systematic-review.net） を使用した。

• http://systematic-review.net

データ抽出・バイアスのリスク評価 （1）研究特性、（2）研究集団の特徴、（3）手術の詳細、 （4）報告されたすべての危険因子に対する術後持続痛との関 連性の調整済み測定値を抽出した。 複数の回帰モデルが報告されている場合は、最も多くの危険 因子を含むモデルを使用した。 適格性の明確化、欠落データの要求、情報の確認のため、著 者に連絡を取った。 (1)研究集団の代表性、(2)アウトカム評価の妥当性、(3)欠損 データの割合（20％以上をバイアスリスクが高いと判断）、 (4)予測モデルに少なくとも年齢、性別、疾患重症度の指標を 含めているか、などの基準を用いて、適格研究のバイアスリ スクについて評価しました。

データ統合 術後の持続的な痛みの強さを測定するために使用したすべての痛みスケールを、10cmの視覚的アナログスケール（VAS）に変換した ［15、16］。 15 Thorlund K, Walter SD, Johnston BC, Furukawa TA, Guyatt GH. Pooling health-related quality of life outcomes in metaanalysis-a tutorial and review of methods for enhancing interpretability. Res Synth Methods 2011;2(3):188–203. 16 Johnston BC, Patrick DL, Thorlund K, et al. Patient-reported outcomes in meta-analyses –Part 2: Methods for improving interpretability for decision-makers. Health QualLife Outcomes 2013;11:211. 回帰モデルにおいて年齢や体格指数（BMI）がカテゴリー変数として報告された場合、線形性を仮定し、カテゴリー間の関連は互いに独 立であるとした。次に、Bucherのアプローチを用いて各カテゴリーのオッズ比（OR）と95％信頼区間（CI）を算出し、逆分散法を用 いてORを結合して単一の値を生成した[17, 18]. 17 Bucher HC, Guyatt GH, Griffith LE, Walter SD. The results of direct and indirect treatment comparisons in meta-analysis of randomized controlled trials. J Clin Epidemiol 1997;50(6):683–91.←これって、ネットワークメタ分析で、GRADEアプローチ の確実性の時に使った論文だ。 18 Wang L, Guyatt GH, Kennedy SA, et al. Predictors of persistent pain after breast cancer surgery: A systematic review and meta-analysis of observational studies. CMAJ 2016;11:1–10. 複数の研究によって報告されたすべての独立因子をORと関連する95％CIとしてプールした。メタ分析が可能な各予測因子の絶対的リス ク増加で、関連性の相対的尺度（OR）を補完した。術後の持続的な痛みのベースラインリスクは25％とした。これは、バイアスリスク の低いレビュー対象研究の中で最もサンプルサイズの大きい研究の低リスク群から得たものである [19] 。プールされたすべての予測因 子の絶対効果を計算するために、以下の式を使用した： Absolute Risk Difference: ((ORpredictor * Baseline risk)/ ((1-Baseline risk) + (ORpredictor * Baseline risk))) - Baseline risk As an example from the manuscript, for each 10 years decrement in age the OR is 1.22 and the baseline risk is 0.25; so the risk of persistent pain for each 10 years decrement is = ((1.22*0.25)/ ((1-0.25) +(1.22*0.25))) = 0.2891 Absolute risk change = 0.2891 - 0.25 = 0.0391 = 3.91% risk increase すべてのメタ解析にDerSimonian-Lairdランダム効果モデルを使用した。研究プロトコルで、保守的であるためにすべての分析にラン ダム効果モデルを使用することが事前に決定されていた。したがって、結果が非常に均質でI2が低い予測因子についても、ランダム効 果分析を行った。すべての分析は、Stata統計ソフトウェアバージョン15.1（StataCorp）を用いて実施した。すべての比較は、閾値P を.05として両側比較とした。 個々の研究がプールされた推定値に含めることができるデータを提供していない場合、プールされた結果とそれらの間の関連性の一貫 性を調査した。プーリングが不可能な予測因子を探索した研究では、以下の基準を満たした場合、将来の研究が期待できるものとして ラベル付けした： (1) 持続性疼痛との統計的に有意な関連がP≦0.01、(2) 関連性の大きさが大きい (OR≧2.0 or ≦0.5) (3) サンプルサイズ≧500人。単 一の研究で報告された予測因子をプールすることはできず，また，2つの研究で同じ予測因子が報告されたが，一方はバイナリ変数とし て，他方は連続変数として報告された場合であった。

Subgroup Analyses, Meta-Regression, and Sensitivity Analyses 異質性：フォレストプロットの目視によりプールされた推定値の異質性を評価し、読者 が利用できるように、すべての図にI2統計量も記載した。 持続性疼痛との関連性が大きいと仮定した研究間のばらつきを説明するために、3つの 先験的な仮説を検討した： (1) 追跡期間が短い、(2) 痛みの閾値が高い（例：痛みなし/ 軽度痛み vs 中度～重度の痛み）よりも低い、(3) 基準ごとの偏りのリスクが大きい。 与えられたサブグループに2つ以上の研究がある場合はサブグループ分析を行い、修正 ICEMAN基準[21]を用いて有意なサブグループ効果の信憑性を評価した。 21 Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, et al. Development of the Instrument to assess the Credibility of Effect Modification Analyses (ICEMAN) in randomized controlled trials and meta-analyses. CMAJ 2020;192(32):E901– E906. 有意でない予測因子のデータを帰属させ、カテゴリーデータを連続データに変換した場 合の影響を調べるために感度分析を行った。具体的には、単変量解析で有意でない関連 により最終調整解析から予測因子を除外した研究、または最終調整モデルで有意でない 関連により関連性の大きさが報告されていない研究では、ORを1とし、ホットデッキ法 [18, 22] を用いて関連分散をインプットした。 しかし、インピュテーション（imputation 代入）には仮定が必要であり、その仮定が 満たされる場合と満たされない場合があるため、関連性の尺度を報告しない試験の割合 が、メタ分析に貢献する研究総数の25％未満である場合にのみデータをインピュテー ションしました。

エビデンスの確実性 我々は、GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluations）アプローチを 用いて、プールされたすべての関連尺度の証拠の確実性を、高、中、低、または非常に低と評価した。 GRADEでは、予後研究からのエビデンスは高い確実性で始まるが、バイアスのリスク、非直接性、不精確さ、出版 バイアスのために評価を下げることができる （非一貫性が書いてなかった）。 Iorio A, Spencer FA, Falavigna M, et al. Use of GRADE for assessment of evidence about prognosis: Rating confidence in estimates of event rates in broad categories of patients. BMJ 2015;350:h870. Guyatt G, Oxman AD, Akl EA, et al. GRADE guidelines: 1. Introduction—GRADE evidence profiles and summary of findings tables. J Clin Epidemiol 2011;64(4):383–94. バイアスのリスクを考慮したサブグループ分析で、有意な関連性が認められなかった場合、すべての研究を対象と し、バイアスのリスクによる評価ダウンは行わなかった。バイアスリスクを考慮したサブグループ効果に信憑性が あると判断した場合は、低リスクの研究のみをプーリングした。研究数が少ないためサブグループ解析を実施でき ない場合は、エビデンスの確かさを評価するためのGRADEガイダンスに従った。 TKA後の持続性疼痛のベースラインリスクが25％と高いことから、臨床専門家（A.A.、M.R.）は、臨床医が持続性 疼痛の予防のために直接目標とできる修正可能な危険因子modifiable risk factorsに対処するには、絶対リスクが 5％増加すれば十分であると推定した。また、同じ専門家は、持続的な痛みのリスクが低いグループと高いグルー プの間でリスクの絶対差が10％あれば、臨床医が非修正可能なリスク因子nonmodifiable risk factorsを選択的に ターゲットにして、追加介入の対象となる高リスクの候補を特定するのに十分であると推定している。 したがって、リスク差に関連する95％CIが、修正可能なリスク因子については5％、非修飾可能なリスク因子につ いては10％を含む場合、不精確さが深刻であるとして評価を下げた。少なくとも10件の研究がメタアナリシスに含 まれる場合、ファネルプロットの視覚的評価とEggerの検定によって出版バイアスを評価した 。同じ予測因子を連 続変数と二値変数の両方としてプールできた場合、より確実なエビデンスで支持される結果を報告した。

結果 その結果、9,652件が特定され、そのうち30件の英文報告が適格基 準を満たした。データを確認するために4人の著者に連絡を試みた が、1人から回答があり、回帰モデルと従属変数に関する追加の詳 細を提供した。 10件の研究は北米 、12件はヨーロッパ 、残りはオーストラリア 、 ニュージーランド 、アジア から患者を登録した。(eFigure 2）。 持続性疼痛の定義は、研究によって異なっていた（eTable 4）。 すべての研究が人工膝関節置換術後3ヶ月以上の持続性疼痛を報告 しているが、世界保健機構が定める術後持続性疼痛の残り3つの基 準を満たすかどうかを明確に報告した研究はない。 対象となった研究のサンプルサイズの中央値は350（四分位範囲 [IQR]：245～617）、追跡期間の中央値は13ヶ月（IQR：6～24ヶ 月）であった。適格な研究における女性患者の割合の中央値は67％ （IQR：59～70）、年齢の中央値は68歳（IQR：67～69）であっ た（eTable 4）。

Risk of Bias 適格な研究のうち、73％（30件中22件）は、少なくとも1つ の基準でバイアスのリスクが高かった。2つの研究は代表的な 研究集団を登録しておらず、4つの研究は持続的な痛みを評価 するための有効なツールを使用しておらず、18の研究はフォ ローアップに高い損失を報告し、8つの研究で報告された回帰 モデルは、年齢、性別、疾患の重症度の1つを調整していない。 性については出版バイアスの証拠は検出されず（eFigures 3）、Eggerのテストは有意ではなかった（P = 0.43）。

TKA後の持続的な痛みの有病率および強さ この情報を報告した29の研究（n=13,863）におけるTKA後の持続 性疼痛の有病率の中央値は25％（IQR：14％～33％）であり、持 続性疼痛の定義に用いた閾値に基づく信頼できるサブグループ効果 は見られなかった（eTable 11）。 痛みの強さを報告した6研究（n=2,388）のうち、持続的な痛みを 報告したTKA患者における全体のプールされた痛みの強さは、 10cmVASで6.1cm（95%CI 5.4～6.8 ）だった（eFigure 4）。

TKA後の持続的な痛みの予測因子 26,517人の患者を含む30件の研究が、151の独立変数とTKA後の持続的な痛みとの関連性を報告している。20件 （67％）は単変量解析で有意な変数のみを最終的な回帰モデルに含め、13件（43％）は有意でない予測因子のデー タを調整解析で提示できなかった。13 studies (43%) failed to present data for non-significant predictors in their adjusted analysis. 確実性の高いエビデンスにより、3因子とTKA後の持続的な術後疼痛との間に有意な関連があることが示された： （1）若年（80歳～10歳下がるごとに絶対リスク増加［ARI］4%、95%CI 1.7%-6.4%、P =0.015、6研究） （2）中等度から重度の急性術後疼痛（29.5%のARI、95% CI 20.2-38.5%、P < .001、3研究） （3）疼痛破局的思考（不快感）pain catastrophizing（23%のARI、95% CI 11.7%-34.5%, P < .001、3研究） 中等度から重度の急性術後痛は、10点満点で4/10以上と定義された。痛みの不快感に関する関連性のプール測定に 貢献した3つの研究はすべて、0点（不快感なし）から52点（深刻な不快感あり）までのスコアを生成するPain Catastrophizing Scale（PCS）を使用しました。PCSの単一のカットオフ値は合意されておらず [58, 59]、16、20、 21のいずれかを、意味のある苦痛の破局を指定するための閾値として使用した研究がある。 Absolute Risk Difference: ((ORpredictor * Baseline risk)/ ((1-Baseline risk) + (ORpredictor * Baseline risk))) - Baseline risk （1）のORは、図1より、1.18のため、計算すると、3.23%となり、上記の4%にあわず。 ((1.18*0.25)/ ((1-0.25) +(1. 18*0.25))) =0.2823 Absolute risk change = 0.2823 - 0.25 = 0.0323 = 3.23% risk increase しかし、Table 1. にはAge: Every 10 yr. decrease 1.22とあり、3.9%と計算があう。図１がおかしい？ （2）のORは、図2より、3.59であり、ARI=29.5%と上記にあう。 （3）のORは、図3より、2.77であり、ARI=23.0%と上記にあう。

（2）中等度から重度の急性術後疼痛：3.59 (2.47-5.21) ; ARI 29.5%（20.2-38.5%） Quality Assessment Predictor Risk of Bias Inconsistency Indirectness Imprecision Publicat Overall ion Bias Relative Effect OR (95% CI) Anticipated Absolute Effect Baseline Risk Risk Difference (95% CI)* Acute Post-operative Pain (Binary: Moderate/Severe pain vs No/Mild pain) 935 patients, (3 studies) No serious median risk of bias follow up 6 mo No serious inconsistency No serious indirectness Undetect No serious ed; only 3 imprecision studies High 3.59 (2.47– 5.21) 25% 29.5% more (95% CI: 20.2% more to 38.5% more) patients experience persistent pain エビデンスの確実性は、「高」だ？ Gordon H Guyatt先生が参加しているので、正しいはずですね。 観察研究で、RoBも、ROBINS-I toolでなさそうだが。 方法に「GRADEでは、予後研究からのエビデンスは高い確実性で始まる」とあるが、観察研究で、か つ、予測変数の値からプールするのでも、そうなんだ～。勉強不足で、理解がついていかない。

（2）中等度から重度の急性術後疼痛：3.59 (2.47-5.21) ; ARI 29.5%（20.2-38.5%） Bugada D, Allegri M, Gemma M, Ambrosoli AL, Gazzerro G, Chiumiento F, Dongu D, Nobili F, Fanelli A, Ferrua P, Berruto M, Cappelleri G. Effects of anaesthesia and analgesia on long-term outcome after total knee replacement: A prospective, observational, multicentre study. Eur J Anaesthesiol. 2017 Oct;34(10):665-672. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5588609/ 目的：局所麻酔が、TKA後のPPSP（永続的な術後疼痛persistent postsurgical pain；primaryがPPSPの発生）と長期機能 予後に与える影響を評価することである。 方法：以下の項目を従属変数とし、3種類のロジスティック回帰モデルを構築した： PPSP（鎮痛剤の連日使用または NRS＞3の場合は「いいえ」／「はい」）、自律性の向上、健康関連QOL。さらに、満足度（10cmのVAS）を従属変数とする 線形回帰モデルを構築した。NSR: (0 – 痛みなしから 10 – 想像できる最悪の痛みの 11 ポイント スケール) これら4つの予測モデルは、術後6ヶ月の評価に対して組み立てられた。また、POD1、POD2、術後1ヶ月に行われた NRSが3以上の評価についても同様のモデルを構築した。 変数選択（尤度比検定または線形回帰が適切で、P＜0. 20）を適用した：年齢、BMI、術前NRS（連続変数）、性別、術 前炎症状態、術前腰痛（カテゴリー別no/yes変数）、ASAステータス（I、II、III）、麻酔の種類（全身、脊椎、PNB）、術後の 局所鎮痛の使用［なし、シングルショットPNB（ssPNB）、硬膜外またはPNBとも連続］。最終的なモデルにおいて、有意 性はPが0.05未満とした。

• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5588609/

（2）中等度から重度の急性術後疼痛：3.59 (2.47-5.21) ; ARI 29.5%（20.2-38.5%）

Bugada D,. Eur J Anaesthesiol. 2017 Oct;34(10):665-672.

結果：術後6ヵ月後に122/563名（21.6%）の患者がPPSPを報告した。
ロジスティック回帰により、評価された6ヶ月後のアウトカム（PPSP、歩行距離、QOL、満足度）の独立した危険因子として、年齢、
1ヶ月後のNRSが3以上、術前の炎症状態、BMI、不安-抑うつ、ASA、術前のNRSが特定された（表）参照）。
Dependent variable

Predictors

OR (95% CI)

P

Whole-model P

Age

0.977 (0.956 to 0.998)

0.025

<0.0001

NRS > 3, 1 month
after surgery

3.710 (2.305 to 5.974)

<0.0001

PPSP

QOL
Preoperative NRS 1.195 (1.093 to 1.306)

<0.0001

Inflammation

0.448 (0.237 to 0.847)

0.014

ASA > 1a

2.783 (1.103 to 7.026)

0.03

<0.0001

Walking distance
0.03

何度、本文を確認するも「術後
の局所鎮痛の使用」はあるが、
「NRS > 3 手術後 1 ヶ月」を予
測変数に入れたとの記載がな
い？
Variable selection (likelihood ratio test or
linear regression as appropriate, with
P < 0.20) was applied to the following
variables: age, BMI, pre-operative NRS
(continuous variables), sex, pre-operative
inflammatory state, pre-operative lumbar
pain (categorical no/yes variables), ASA
status (I, II and III), type of anaesthesia
(general, spinal and PNB) and postoperative
use of regional analgesia [none, single-shot
PNB (ssPNB), continuous both epidural or
PNB]. In the final models, significance was
set at P less than 0.05.

中等度のエビデンスの確実性の結果など 中程度の確度のエビデンスは、術前痛み（35％ARI、95％CI 7.3％～57.7％、P = 0.010、5研究）、女性性 （6.7％ARI、95％CI 2.5％～11.2％、P = 0.001、10研究）、白人以外の人種（9.5％ARI、95％CI 0.4％～ 20％、P = .039、2研究）と合併した糖尿病（11％ARI、95％CI 1.1%～22.3%、 P = 0.026; 2研究）との関連 性が示されました。(図4、eFigures 5-7、表1） 術前の痛みとの関連を報告した4つの研究は、10点スケールで痛みの重症度が低いものと高いものを比較し、1つの 研究は、安静時の痛みなし（0/10）とあらゆる痛み（≧1/10）を調べた。この研究で術前に安静時の痛みを報告し なかった患者は22人だけで、持続性痛みとの関連を検出するには非常に小さな変動に留まることになった。術前の 痛みと持続的な痛みとの関連は、痛みの重症度の閾値を低く設定した研究が1件あったため、矛盾に基づくエビデ ンスとして中程度の確信度に評価された。 確実性の高いエビデンスにより、持続的な痛みと術前の可動域の間に有意な関連は認められなかった。 (eFigure 8、 Table1）中程度の確度のエビデンスでは、術前のBMI、両側性対片側性TKA、米国麻酔学会（ASA）スコアとの関 連は示唆されていない（補足データeFigure 9-11、Table1）。 メタ解析の対象とした11の予測因子のうち1つ以上を報告し、データをプールできなかった7つの研究の結果は、 プールした解析とほぼ一致していた（eTable 6）。メタアナリシスには至らなかったが持続性疼痛との関連を評価 した134の因子のうち、今後の研究が期待される因子として我々の基準を満たしたものはなかった（eTable 7およ び8）。 サブグループ解析、メタ回帰、感度分析 感度分析では、有意でない相関を消去した結果、非白人人種と糖尿病の併存は、術後の持続的な痛みと有意な相関 を示さなくなった。(eTable 9）追加のサブグループ解析やメタ回帰は信頼できるものではなかった（eTable 1012, eFigure 12）。

考察 TKA後の持続的な痛みは、疼痛異化、若年、中等度から重度の急性術後疼痛が関連していることを示す確実性の高 い証拠と、女性性、中等度から重度の術前疼痛との関連を示す確実性の高い証拠を発見した。また、非白人人種や 糖尿病の併存との関連については、中程度の確度のエビデンスが得られた。しかし、これらの関連は、関連を認め なかったがデータを報告しなかった研究の結果を帰属させると有意でなくなった。これらの関連性のうち最も強 かったのは、痛みの異化と周術期の痛みの大きさで、持続的な痛みのリスクの絶対増加率は23%から35%であった。 BMI、術前の可動域、両側TKAか片側TKAか、ASAスコアとの関連はないことが、高～中程度の確実性で示唆され ている。研究者らは、統計的にプールできなかった134の追加予測因子をテストしたが、その中で明らかに追加研 究を必要とするものはなかった。 人工膝関節置換術後の持続性疼痛の危険因子を検討した最新のメタアナリシスでは、32件の研究があり、そのうち 16件が我々のレビューに含まれている[61]（eTable 13）。我々のレビューに含まれなかった16件のうち、7件は 持続性疼痛との未調整の関連のみを報告し [62-68] 、7件の登録集団は他の研究の患者と重複し [7, 8, 69-73] 、 2件はランダム化試験 [74, 75] である。この先行レビューでは、関連性の尺度をフィッシャーのZとしてプールし、 痛みの破局感、術前の痛み、併存疾患の有無がTKA後の持続的な痛みと関連していることを明らかにした; 術前の 精神衛生状態が良いほど保護効果があった [61] 。彼らは、これらの関連を支持するエビデンスの確実性を評価し ていない。我々は、術前の疼痛と疼痛異化が持続痛と関連することを確認し、定量化し、3つの追加危険因子：若 年、女性性、術後の急性疼痛を確立した。また、BMI、両側TKAと片側TKA、ASAスコア、術前の可動域は重要な 予測因子ではないという中程度から高い確度のエビデンスを確認した。 絶対的なリスクの増加が介入を示唆するのに十分な3つの関連性を発見した：術前痛（ARI 35％）、術後急性痛 （ARI 30％）、疼痛異化（ARI 23％）。しかし、疼痛異化はより高いレベルの疼痛を報告することと関連してい るため、これらの因子は独立しているとは考えにくい[76]。術前・術後急性疼痛のプール推定値に寄与した研究の うち、疼痛破局感を調整したものはなかった。この問題を明らかにすることは、TKA後の持続的な痛みのリスクを 低減するための有望な介入が、行動修正に焦点を当てるべきか、周術期の疼痛緩和をさらに最適化すべきか、ある いはその両方に焦点を当てるべきかを知る上で重要であると考えられる。

強さと限界 我々のレビューの強みは、明確な適格性基準と包括的な検索により、TKA後の持続的な痛みと関連 する要因を調査した最新の発表された系統的レビューに含まれていない14の研究を特定したことで ある [61, 77-80]. 予測因子に関する関連性の測定値をプールし、有意でない予測因子の欠落を データで補う感度分析を行い、GRADEアプローチを使用してエビデンスの確実性を評価し、解釈を 最適化するために関連性を相対測定と絶対測定で表示した。 本研究には限界がある。我々は、3ヶ月から7年という最も長いフォローアップ期間で報告された関 連性の尺度をプールした；しかし、フォローアップ期間に基づく信頼できるサブグループ効果を発 見しなかった。異質性の統計的検定は、サンプルサイズが大きく、CIが狭い場合に誤解を招く可能 性がある[81]が、我々のレビューの対象となった研究に登録された患者数は、サンプルサイズの中 央値が350（IQR：245～617）と一般的に控えめであった。本レビューでは、持続性疼痛の定義に 世界保健機関の基準を用いたが、対象となった研究の中にはすべての基準を満たしたものはなく、 そのためTKA後の持続性疼痛の有病率を過大評価している可能性がある。最後に、Singhらの一次 TKAを受けた患者のコホートから得られた年齢と持続性疼痛との関連についての推定精度は、その 大きなサンプルサイズ（n = 4094）から予想されるよりも狭い[31]。この研究は、他の研究（例 えば、Gungorらの30％）[33]よりもはるかに低いイベント率（8％）を報告し、年齢カテゴリー別 のORを報告し、我々は、80歳以上の基準に対する単一の推定値に変換した。これは保守的な仮定で あり、ばらつきを誇張してCIを広くしてしまう可能性がある。これは、相関係数が得られない場合 に分散を推定することの限界である。しかし、感度分析では、変換された推定値を除いた場合、若 年と持続性疼痛との関連について一貫した結果が得られた（eTable 9参照）。

結論 術前・術後急性期の疼痛が高いこと、疼痛異化があることは、 TKA後の術後持続性疼痛リスクの大きな上昇と関連していた が、これらの因子が独立していることは考えにくい。人工膝 関節置換術後の持続的な痛みの発生における、より高いレベ ルの周術期痛と痛みの異化の相対的重要性を確立するために は、厳密な観察研究を実施する必要がある。これらの因子は、 術後の持続的な痛みの発生を予防するための高収量ターゲッ トとなる可能性がある。