システマティックレビューのサブグループ解析を理解しよう（作成者向け）

サブグループ解析で 結論を壊さないために SimpsonのパラドックスからICEMAN、CQ設計、RCT内データ抽出まで この教材の到達点 『何を一緒にするか』『どこで分けるか』『分けた差をどこまで信じるか』を、SRプロトコル段階で判 断できる。 Systematic review / guideline methodology learning deck

導入 この教材では、何をできるようになるのか？ 答え｜SRで『まとめる・分ける・差を信じる』を、順序立てて判断できるようにする。 システマティックレビュー（SR）は、複数のRCTを集めて、治療効果について一つの結論をつくる作業です。 1 2 3 4 RCTを集める 効果をまとめる 患者群で分ける 結論・推奨にする 同じCQに答える 研究を検索・選択 各RCT内の 治療A vs Bを統合 年齢・重症度で 効果差を検討 全体効果か 群別効果かを判断 ここで『どこまで一緒にするか』『どこで分けるか』を誤ると… 結論が逆転する 偶然の差を本物と思う 全体像を見失う 学ぶ順序：①全体とサブグループで結論が変わる理由 → ②その差を信じてよいか → ③CQ／統合単位をどう設計するか 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024；Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 2

導入 SRで『分ける』とは、何を分けることなのか？ 答え｜CQ、RCT内患者、RCTそのもの、統合効果の差は、別の作業である。 まず『何を、いつ分けているのか』を区別します。ここを混同すると、同じ“サブグループ”でも問題の種類が変わります。 1 2 3 4 計画 抽出 統合 解釈 CQを最初から分ける 主な注意 例：65歳未満のCQ ／ 65歳以上のCQ 全体効果と群間差が見えにくい 各RCT内で患者を分ける 主な注意 例：同じRCTの65歳未満 ／ 65歳以上 小標本・多重性・選択的報告 RCTそのものを分ける 主な注意 例：平均年齢が高い研究 ／ 低い研究 研究間の差≠患者個人の差 二つの統合効果の差を比べる 主な注意 例：若年者の統合RR vs 高齢者の統合RR 有意/非有意でなくinteraction 以後は毎回、①〜④のどの段階の問題かを確認してから判断します。 出典：Cochrane Handbook Ch3, 2024；Guyatt et al. J Clin Epidemiol. 2011;64:395–400；Hua et al. Stat Med. 2017;36:772–789；Godolphin et al. Res Synth Methods. 2023;14:68–78；Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 3

SECTION 1 全体の結果をサブグループに分けると、 なぜ結論が変わるのか？ 答え：分けると比較される患者構成が変わり、 全体と群別で反対の結論になることがあります。 4

Simpson まず全体だけを見ると、治療AとBのどちらが良く見えるか？ 答え｜改善率はA 36%、B 44%。全体だけなら、治療Bが良いように見える。 まだサブグループには分けず、全患者を一つの集団として見る 全体 患者数 改善数 改善率 治療A 200 72 36% 治療B 100 44 44% 36% ＜ 44% 全体の結論：治療Bの方が良い では、同じ患者を二つのサブグループに分けるとどうなるでしょうか？ 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024 5

Simpson 同じデータを二つのサブグループに分けると、どう見えるか？ 答え｜どちらのサブグループでも、治療Aの改善率が治療Bより10ポイント高い。 改善しに くい群 患者数 改善数 改善率 改善しや すい群 患者数 改善数 改善率 治療A 160 48 30% 治療A 40 24 60% 治療B 20 4 20% 治療B 80 40 50% A 30% ＞ B 20% A 60% ＞ B 50% 分けた後の結論：どちらの群でも治療Aの方が良い 同じデータなのに、全体の結論と反対になりました。 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024 6

Simpson 全体とサブグループで、結論はどう逆転したのか？ 答え｜全体ではB、分けた後は両群でA。このような見かけの逆転をSimpson型の逆転という。 改善しにくい群 全体で比較 治療A 36% ＜ 治療B 44% A 30% ＞ B 20% 分ける 改善しやすい群 A 60% ＞ B 50% 同じデータでも、分け方によって結論が反対に見える 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024 7

Simpson なぜ、分けただけで結論が逆転したのか？ 答え｜A患者の80%は改善しにくい群、B患者の80%は改善しやすい群に偏っていた。 治療ごとに、どのサブグループの患者が多いかを見る 治療Aの患者構成 治療Bの患者構成 改善しにくい群 80% 20% 20% 改善しやすい群 80% 改善しにくい群 改善しやすい群 全体の改善率には、二つの違いが混ざった ① 治療AとBの差 ＋ ② 改善しやすい患者が各治療にどれだけ含まれたか 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024 8

Simpson 結果の逆転を防ぐには、何を残したまま統合するのか？ 答え｜まず、それぞれのRCTの中で治療Aと治療Bを比べる。次に、その「治療効果」をRCT間で統合する。RCTの違いを無視して、患者 数だけを一つの表に足してはいけない。 × 誤った方法：患者単位で混ぜる RCT 1 の患者 ✓ 正しい方法：効果量を統合する RCT 1 A vs B 治療効果 1 全患者を 一つの表に入れる RCT 2 の患者 メタ分析 RCT 2 A vs B 研究番号を消してしまう 結果が逆転し得る 治療効果 2 各RCTの比較を残す 研究内のランダム化比較を保つ 若年者・高齢者の患者を研究横断で単純に集めるのではなく、各RCT内で治療効果の違 いを調べる必要がある。 各RCT内で「若年者のA対B」と「高齢者のA対B」を求め、その二つの治療効果の差、こ れをinteractionと呼びます。このinteractionを評価するとよい。 出典：Simpson EH. JRSS B. 1951;13:238–241；Deeks et al. Cochrane Handbook Ch10, 2024；Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Rothwell. Lancet. 2005;365:176–186 9

Subgroup では、サブグループに分けること自体が危険なのか？ 答え｜必要な分割もあるが、結果を見てから恣意的に分けると、偶然の差を作りやすい。 検討する価値がある分け方 誤った結論を作りやすい分け方 • 臨床的な理由がある • 結果を見て因子やカットオフを変更 • 因子・カットオフ・方向を事前規定 • 多数の候補を試す • 各群の効果差をinteractionで検定 • 小さい群をさらに分割 • 生物学的・臨床的に一貫する • 『片方だけ有意』を群間差とする 分けた結果が全体と違っても、群別結果が自動的に正しいわけではありません。 出典：Oxman & Guyatt. Ann Intern Med. 1992;116:78–84；Brookes et al. HTA. 2001;5(33)；Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Rothwell. Lancet. 2005;365:176–186 10

橋渡し SRでサブグループを検討するとき、最初に何を確認するのか？ 答え｜何を分けたか、なぜ分けたか、どこで比較したか、差を直接検定したかを確認する。 1 何を分けた？ 2 患者／RCT／CQは 別の分割である 3 どこで比較した？ RCT内の患者差か RCT間の研究差か なぜ分けた？ 臨床的理由・プロトコルか 結果を見た後か 4 差を直接検定した？ 群別p値ではなく interactionを確認 Section 2では、この4点からサブグループの具体的な落とし穴を学びます。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0；Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Rothwell. Lancet. 2005;365:176–186 11

SECTION 2 患者を分けた数字は、 どれも同じように使えるのか？ 答え：使えません。『治療前か治療後か』『同じRCT内か研究間か』で、 その数字から言えることが大きく変わります。 12

Subgroup 『高齢者ほど亡くなりやすい』なら、治療効果も違うのか？ 答え｜それだけでは言えない。転帰の起こりやすさと、治療AとBの差が変わることは別である。 予後因子＝もともとの危険度を変える 効果修飾因子＝AとBの差を変える 例：高齢者は、治療AでもBでも死亡しやすい 。 例：高齢者ではAとBの差が大きく、若年者では差 が小さい。 年齢は『転帰が起こりやすいか』を説明する。 高齢者の死亡率が高いだけでは、年齢は効果修 飾因子とはいえない。年齢によって「治療A対Bの効 果」が変わって、初めて効果修飾が問題になる。 ここでは、AとBの差が変わるとはまだ言っていな い。 治療効果とは、同じ患者群の中で、治療Aと治療 Bを比べた結果を言っています。そして、その治療効 果の大きさを変える可能性がある患者の特徴を効 果修飾因子という。 予後が違う ≠ 治療効果が違う 「若年者では有意、高齢者では非有意」だけでは、interactionの証拠にならない。若年者と高齢 者の治療効果を、interaction検定で直接比較する必要がある。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0；White et al. Stat Med. 2005;24:421–428 13

Subgroup 『効き方が違う』は、何倍の差か、何人の差か？ 答え｜効果を見る物差しが違うと、同じデータでも『群で違う』という答えが変わり得る。 患者群 Bで死亡 Aで死亡 RR：何倍か RD：何人減るか 低リスク100人 10人 8人 0.80 2人減る 高リスク100人 50人 40人 0.80 10人減る RR（相対効果）で見る RD（絶対効果）で見る 両群とも0.80 → 『何倍か』は同じ 2人減る vs 10人減る → 『何人か』は違う 実務｜『どの物差しで群の差を主張するか』を、解析前に決めます。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 14

Subgroup 「年齢で分ける」4つの作業は、どのような関係にあるのか？ 答え｜①→②が効果修飾を評価する本来の流れ。③は別の研究間比較、④は解析前のCQ設計である。 ①→②｜本来のサブグループ解析：同じRCT内で治療効果の差を調べる 1 3 群別の治療効果を示す 2 次に 二つの治療効果を比べる 若年者：治療A vs B → RR若年 高齢者：治療A vs B → RR高齢 RR若年 と RR高齢は違うか？ → interactionで直接検定 ①だけ＝群別結果の提示 ②まで＝効果修飾を評価 RCTそのものを特性で分ける 4 CQを二つに分ける 平均年齢が高いRCT vs 低いRCT ＝研究間（between-study）の比較 若年者CQ／高齢者CQを 解析前に別々に設計 別ルート｜患者レベルの差は直接いえない 解析ではない｜診療判断が本当に別のとき 整理｜①は提示、②は効果修飾の検定、③は限定的な研究間比較、④はCQ設計 出典：Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Rothwell. Lancet. 2005;365:176–186；Cochrane Handbook Ch3・10, 2024 15

Subgroup 若年者だけ有意なら、高齢者とは効果が違うのか？ 答え｜違うとは言えない。必要なのは、二つの治療効果そのものを直接比べる検定である。 若年者の統合結果 高齢者の統合結果 HR 0.70 95%CI 0.55–0.89 p＝0.004（有意） HR 0.90 95%CI 0.70–1.16 p＝0.42（非有意） ≠ 群の差を直接検定：interaction p＝0.20 interaction（交互作用）＝『若年者の治療効果』と『高齢者の治療効果』の差を直接調べること 出典：Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Rothwell. Lancet. 2005;365:176–186 16

Subgroup サブグループ候補を増やすと、何が起きるのか？ 答え｜真の差がなくても、偶然p＜0.05になる『当たり』が増える。 例：年齢・性別・重症度・病期・地域…と候補を次々に試す 64.2% 40.1% 22.6% 5.0% 1個試す 5個試す 10個試す 20個試す 少なくとも1回 p<0.05 となる確率 = 1 − 0.95ⁿ 20個試すと、差が本当はなくても約64%の確率で少なくとも一つ『有意』が出る単純例。 出典：Oxman & Guyatt. Ann Intern Med. 1992;116:78–84；Brookes et al. HTA. 2001;5(33)；ICEMAN Manual §3.6 17

Subgroup 年齢を65歳で二つに切れば、差を見つけやすくなるのか？ 答え｜むしろ情報を捨て、人数を小さくし、都合のよい境界を選ぶ危険が増える。 64歳11か月 65歳1か月 ほぼ同じ年齢なのに、境界の左右で『別の患者群』として扱われる 問題1｜情報と人数を失う 問題2｜境界を後から選べる 年齢の細かな違いを捨てる。 各群の患者数・イベント数も減り、群の差を見 つけにくくなる。 60歳、65歳、70歳を試し、最も差が大きい 境界だけ選ぶと、偶然の差を拾いやすい。 実務｜可能なら年齢を連続した値として解析し、二分するなら境界を事前規定します。 出典：Oxman & Guyatt. Ann Intern Med. 1992;116:78–84；Brookes et al. HTA. 2001;5(33)；ICEMAN Manual §3.8 18

RCT内 subgroup 治療前に測った年齢・重症度なら、患者を分けてもよいか？ 答え｜検討はできる。治療前の特徴なら無作為化は原則保たれるが、群が小さくなり偶然の差が増える。 治療前に年齢を測定 その後にA/Bへ無作為割付 65歳未満の中で比較 65歳以上の中で比較 治療A vs B 同じRCT内の比較を保つ 治療A vs B 同じRCT内の比較を保つ ただし『分けてよい』＝『差を信じてよい』ではありません。 各群が小さくなる／多数の因子を試せる／群の差にはinteractionが必要 出典：Assmann et al. Lancet. 2000;355:1064–1069；Wang et al. J Thorac Oncol. 2021;16:180–196 19

RCT内 subgroup 治療後に『効いた人だけ』を選んで比べてもよいか？ 答え｜原則、いけない。治療後の反応で選ぶと、A/B群の無作為化が失われる。 禁止原則｜治療後に決まる特徴で患者を分けない 治療Aに無作為割付：100人 治療Bに無作為割付：100人 治療後に『反応あり』となった60人だけを 残す 治療後に『反応あり』となった40人だけを 残す 選ばれた60人 選ばれた40人 選ばれた60人と40人は、もう無作為に比べられる2群ではない なぜ禁止するのか ① 治療後の反応で選ぶと、重症度や副作用が混ざる。 ② 選ばれた2群では、AとBの因果的な差を判断できない。 例外：扱うならprincipal stratificationなどの因果推論法を、解析前に計画する。 出典：Frangakis & Rubin. Biometrics. 2002;58:21–29；Hirji & Fagerland. Trials. 2009;10:33 20

Data extraction RCTのサブグループ表から、数字だけ写せばよいのか？ 答え｜いけない。数字の意味が同じかを、4つの質問で確認してから抽出する。 1 誰を、いつ分けた？ 例：治療前の年齢＜65／≥65か。治療後 の反応者ではないか。 3 どの効果を比べた？ 例：90日死亡のRRと95%CI。若年・高齢 のinteractionも抽出。 2 何人を比べた？ 例：無作為割付数、解析数、欠測数をA/B ・年齢群ごとに記録。 4 全部報告された？ 例：10 RCTのうち3 RCTだけ年齢別結果 がある。患者の重複も確認。 抽出するのは『数字』ではなく、『誰と誰を、何について比べた数字か』です。 出典：Oxman & Guyatt. Ann Intern Med. 1992;116:78–84；Brookes et al. HTA. 2001;5(33)；Cochrane Handbook Ch5, 2024 21

Data extraction サブグループの数字を集めると、どんな数え間違いが起きるのか？ 答え｜同じ患者を何度も数えることと、都合のよいRCTだけ集めることが大きな問題になる。 間違い1｜同じ患者を3回数える 間違い2｜有意な3 RCTだけ集める あるRCTに ①全体200人 ②65歳未満120人 ③65歳以上80人 が報告されている。 10 RCTのうち、年齢別結果を報告したのは3 RCTだけ。 ①②③を同じメタ分析へ入れると、200人を全 体と年齢群で重複して数える。 未報告＝差がない、でもない。 その3 RCTが差の大きい研究なら、集めた結果 は全10 RCTを代表しない。 正しい扱い｜全体効果と群別効果を同じ箱へ混ぜない。未報告RCTを一覧化し、研究計画書・ 解析計画書・登録情報も確認する。 出典：Kasenda et al. BMJ. 2014;349:g4539；Sun et al. BMJ. 2011;342:d1569 22

Meta-analysis subgroup 複数RCTの年齢別結果を、どの順番で統合すればよいのか？ 答え｜各RCT内で若年・高齢の治療効果差（interaction）を作り、そのinteractionをRCT間で統合する。 推奨ルート｜同じRCT内の差を先に作り、その差をRCT間でまとめる 1 RCT内で群別効果 2 RCT内で効果差を計算 3 効果差を統合 RCT 1 若 0.60｜高 0.90 RCT 2 若 0.70｜高 0.98 RCT 1 0.90÷0.60＝1.50 RCT 2 0.98÷0.70＝1.40 1.50、1.40、1.10… ↓ メタ分析 統合RR比＋95％CI 各年齢群の中で 治療A vs Bを計算 RR比＝1なら 若年・高齢で効果差なし 統合RR比＝1なら 年齢による効果差なし 死亡率同士の比較ではない 二つの治療効果を直接比較 最も直接的な統合方法 避けたい①｜RCTを平均年齢で二分 避けたい②｜年齢群を別々に統合 平均年齢が高いRCT vs 低いRCT 年齢以外の研究差も混ざる： 重症度・用量・環境・追跡・基礎リスク → 患者レベルの効果修飾は直接いえない 若年 RR 0.70（有意）／高齢 RR 0.95（非有意） 『片方だけ有意』≠ 群間差 二つを直接比較する。含まれるRCTが違えば研究差も混ざる 結論｜各RCT内のinteractionを統合するのが、患者レベルの効果修飾を調べる最も直接的な方法 ただし、事前規定・多重性・再現性・境界・効果尺度をICEMANで確認する 出典：Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219；Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；Hua et al. Stat Med. 2017;36:772–789；Godolphin et al. Res Synth Methods. 2023;14:68–78 23

Meta-analysis subgroup 平均年齢が高いRCTほど効果が小さければ、高齢者には効かないのか？ 答え｜言えない。高齢RCTでは用量も違う、など、年齢以外の研究差が混ざるからである。 架空例：各点＝1つのRCT 高用量 高用量 高用量 治療効 果 高用量 低用量 見かけの年齢差 低用量 実は、高齢RCTほど治療用量も高 かった。年齢と用量を分けられない。 低用量 RCTの平均年齢 この誤りを生態学的バイアスという｜RCT平均の関係を、そのまま患者個人の関係にしない。 出典：Thompson & Higgins. Stat Med. 2002;21:1559–1573；ICEMAN Manual §3.1 24

Meta-analysis subgroup 患者特性による治療効果の差を、どうメタ分析するのか？ 答え｜各RCT内で『群どうしの治療効果差』を一つ作り、その差をRCT間で統合する。 RCT 1の中で比較 RCT 2の中で比較 RCT 3の中で比較 若年：RR 0.70 高齢：RR 0.95 若年：RR 0.76 高齢：RR 0.98 若年：RR 0.68 高齢：RR 0.90 群の差を計算 群の差を計算 群の差を計算 各RCTのinteraction（群の差） 群の差をメタ分析：二段階法による試験内interactionのメタ分析 Two-stage meta-analysis of within-trial interaction estimates IPDを使う場合も、RCT内の差とRCT間の差をモデル上で分けます。 出典：Hua et al. Stat Med. 2017;36:772–789；Godolphin et al. Res Synth Methods. 2023;14:68–78. doi:10.1002/jrsm.1590 25

SECTION 3 『高齢者では効かない』を、 そのまま信じてよいのか？ 答え：信じる前に、ICEMANの8つの質問で、 偶然・後付け解析・研究間差による見かけではないかを確認します。 26

ICEMAN position ICEMANは、interactionの前・代わり・後のどこで使うのか？ 答え｜計画時はチェック項目として使い、最終評価はinteraction解析の後に行う。interactionの代わりではない。 一つの主張「高齢者では治療Aが効きにくい」ができるまで 1 解析前に決める • 年齢：65歳で二分 • 予想：高齢者で弱い • 90日死亡・RR • interactionの方法 2 効果差を直接検定 若年 0.70 ｜ 高齢 0.95 ↓ 直接比較 RR比 1.36 ＋ 95%CI・p値 3 ICEMANで信用度を評価 • interactionの強さ・精度 • 事前規定と多重探索 • RCT間で再現しているか • 境界値・効果尺度は妥当か 結果を見る前に決める 複数RCTなら、各RCT内の interactionをメタ分析 この差を信じてよいか？ ICEMAN項目を計画にも利用 interaction＝差の推定 非常に低い ← 信用度 → 高い 4 GRADE／EtDへ｜ICEMANの評価を踏まえ、推奨への利用可能性を判断 解析後の評価でも『後知恵』ではない 本当に『後知恵』になるのは？ 仮説・境界・尺度・方法は、 結果を見る前に決める。 結果後の信用度評価は正しい順序。 最終判定にはinteraction結果が必要。 結果を見て60・65・70歳を試し、 最も差が出た境界を採用。 ICEMANは、この『後付け・多重探索』によって 効果修飾の信用度を下げる。 区別｜interaction＝効果差を推定する解析 ／ ICEMAN＝その効果差の主張を信頼できるか評価する枠組み 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0（iceman.help） 27

ICEMAN setup ICEMANを始める前に、どこまで具体的に決めるのか？ 答え｜『年齢で差がある』では広すぎる。誰に・何を・いつ・どの物差しで・どちら向きかを一文にする。 年齢で治療効果が違う 悪い主張 何のアウトカム？ いつ？ RRかRDか？ 何歳で分けた？ どちらに効く？ 8つのRCTで、治療A vs Bの90日死亡RRは、 65歳以上で65歳未満より小さくない（効きにくい）。 評価できる主張 研究 8 RCT 比較 A vs B 転帰・時点 90日死亡 物差し RR 分け方 65歳 方向 高齢で弱い アウトカム・時点・物差しが変われば、同じレビューでも別の評価です 出典：ICEMAN Manual v1.0, Sections 2–3 28

ICEMAN map ICEMANの8項目は、初心者ならどう読めばよいか？ 答え｜8項目を四つの日本語の問いにまとめると、何を確認しているかが見える。 1 差はどこから来た？ 2 後付け・偶然ではない？ Q1 同じRCT内か Q2 複数RCTで同じ傾向か Q3 研究数は十分か Q4 結果を見る前に予測したか Q5 群の差を直接検定したか Q6 何通り試したか 3 解析の仕方は適切？ 4 重大な弱点はある？ Q7 RCTごとの違いを扱ったか Q8 年齢を都合よく二分していないか 8項目を足し算しない 一つの大きな弱点で上限が決まる 元研究のバイアスリスクは別に確認 ICEMANは『8点満点のテスト』ではなく、『この主張を壊す弱点がないか』を探す点検です。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 29

ICEMAN Q1｜高齢者と若年者は、同じRCTの中で比べられたか？ 答え｜同じRCT内での比較を重視する。平均年齢の違うRCT同士の比較は、年齢以外の研究差が混ざる。 弱い情報｜RCT同士を比べる 強い情報｜各RCT内で比べる RCT 1・2：平均年齢が低い RCT 3・4：平均年齢が高い RCT 1の中：若年 vs 高齢 RCT 2の中：若年 vs 高齢 RCT 3の中：若年 vs 高齢 この二群の効果を比較する。 各RCTで作った『群の差』を統合する。 用量、診療環境、追跡期間などもRCT間で違 うため、年齢の効果だけを取り出せない。 within-trial＝同じRCT内 同じ治療・同じ追跡の中で比べられる。 between-study＝異なるRCT同士 ICEMANで最重要｜between-studyだけの主張は、原則、強く信頼しません 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0；Hua et al. Stat Med. 2017;36:772–789；Godolphin et al. Res Synth Methods. 2023;14:68–78 30

ICEMAN Q2–3｜同じ年齢差が、複数RCTで繰り返し見えているか？ 答え｜一つの極端なRCTではなく、複数RCTで同じ方向・近い大きさの差が見えるかを確認する。 RCT 若年者RR 高齢者RR 群の差の方向 RCT 1 0.70 0.94 高齢で弱い RCT 2 0.74 0.98 高齢で弱い RCT 3 0.69 0.72 ほぼ同じ RCT 4 0.76 1.02 高齢で弱い Q2｜再現性 Q3｜研究数 方向だけでなく、差の大きさと95%CIも見る。1 RCTだけ極端なら弱い。 研究数が少ないほど、外れ値一つで結論が動く。 特に小さい側の研究数を確認。 同じ差が何度も見えたか？ 一つのRCTだけが作った差ではないか？ 出典：ICEMAN Manual v1.0, Items 2–3；Thompson & Higgins. Stat Med. 2002;21:1559–1573 31

ICEMAN Q4–5｜結果を見る前に予測し、群の差を直接検定したか？ 答え｜事前に方向まで決めた仮説と、interactionの推定値・95%CI・p値の両方を確認する。 Q4｜結果を見る前の計画 Q5｜群の差の直接検定 protocolに 『65歳以上では効果が弱い』 と方向まで記載。 若年者だけ有意、ではなく 二つのRRの差を直接検定。 年齢を選んだ医学的理由も記載。 例：RR比 0.74 （高齢者RR÷若年者RR） 95%CI 0.55–0.99、p＝0.04 『何か差を探す』だけでは弱い。 推定値とCIも必ず見る。 事前仮説が強くてもinteractionが弱ければ不確実。pが小さくても後付けなら過大評 価を疑います。 Q4＝後付けへの抵抗 Q5＝偶然への抵抗 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0；Sun et al. BMJ. 2012;344:e155 32

ICEMAN Q6｜年齢だけを調べたのか、それとも24通り試したのか？ 答え｜候補因子だけでなく、アウトカム・時点・境界・物差し・解析法の全組合せを数える。 架空例｜実際に試した解析 4つの因子 × × 3つの転帰 2つの時点 ＝ 24通り このうち『年齢×90日死亡』だけ有意で、そこだけ報告されたら？ 信用を上げる 信用を下げる 主要候補を少数に限定し、方向を事前規定 。試した解析をすべて報告。 境界や物差しを変え、有意になった組合せだ けを報告。 出典：ICEMAN Manual v1.0, Item 6；Oxman & Guyatt. Ann Intern Med. 1992;116:78–84 33

ICEMAN Q7–8｜RCTごとの違いと、年齢の連続性を正しく扱ったか？ 答え｜RCT間で群の差が変わることを許し、年齢を都合のよい一線で切らない解析を優先する。 Q7｜RCT間のばらつきを扱ったか Q8｜年齢を都合よく切っていないか RCT 1では年齢差が大きい。 RCT 2では小さい。 RCT 3ではほぼない。 64歳11か月と65歳1か月を別群にする必然性 はあるか。 可能なら年齢を連続値のまま解析。 ランダム効果モデルは、この研究間のばらつきを許 して統合する。 65歳で切るなら、理由と境界を事前規定する。 固定効果だけでCIを狭くしていないか確認。 ことば｜ランダム効果モデル＝『すべてのRCTで群の差が完全に同じ』とは仮定しない統合方法 Q7は研究間のばらつき、Q8は境界の恣意性を点検します。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0；Royston et al. Stat Med. 2006;25:127–141 34

ICEMAN ICEMANで高評価なら、元のRCTも信頼できるのか？ 答え｜別問題である。ICEMANは『群の差』を点検し、RCTやSR全体のバイアスは別の道具で評価する。 ICEMANが調べるもの 別に調べるもの 『高齢者では効きにくい』という 群の差の主張は信用できるか。 そのRCT自体の結果は信用できるか。 ・同じRCT内か ・事前規定か ・interactionがあるか ・多数の探索の一つでないか ・割付の問題 ・欠測 ・選択的報告 ・測定バイアス これは元研究のバイアスリスク評価（RoB 2など）で確認。 例｜群の差は再現していても、欠測が非常に多ければ、年齢別の結論は強くできません。 ICEMANは、元研究のバイアスリスク評価を置き換えません。 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 35

ICEMAN rating ICEMANは8項目を足し算して採点するのか？ 答え｜採点しない。一つの重大な弱点でも、総合判定の上限が決まる。 非常に低い 低い 中等度 高い 差は偶然で説明できそう 差はまだかなり不確実 差はもっともらしい 差はかなり信用できる 原則：全体効果 全体効果＋注記 群別効果＋注記 群別効果を使用 具体例｜他が良くても、Q1が『異なるRCT同士の比較』だけなら？ 年齢以外の研究差を除けない重大な弱点が残るため、信頼性を『高い』とはできない。 ICEMANは平均点ではなく、『最も弱いところが結論をどこまで制限するか』で判断する。 判定欄には、カテゴリーだけでなく『なぜそこまでしか上げられないか』を書きます。 出典：ICEMAN Manual v1.0, Section 4 and Table 3 36

ICEMAN worked example 悪い例｜平均年齢65歳でRCTを分けた差は、信じられるか？ 答え｜ほとんど信じられない。RCT間比較・後付けの65歳・多数の探索が重なっている。 架空の主張｜『平均年齢65歳以上のRCTでは治療Aが効かない』 Q1 異なるRCT同士を比較 Q3 高齢側は3 RCTだけ Q4 結果を見た後の仮説 Q5 群の差 p＝0.03 Q6 12候補を試した Q7 研究間差を十分扱わず Q8 最も差が出る65歳を選択 結論 偶然・研究差で説明できる 総合：信頼性は非常に低い 年齢別ではなく、全体効果を基本にする 演習例。判定原則：ICEMAN Manual v1.0 37

ICEMAN worked example 良い例｜各RCT内で重症度による差が再現したら、信じられるか？ 答え｜事前規定・同じRCT内の比較・再現性・直接検定がそろえば、かなり信用できる。 架空の主張｜『治療前の重症度が高いほど、治療Aの相対効果が大きい』 Q1 14 RCT中12で同じRCT内比較 Q2 方向・大きさが概ね再現 Q4 protocolに方向まで記載 Q5 interaction p＝0.003、CI提示 Q6 主要候補は2つだけ Q7 ランダム効果＋感度分析 Q8 重症度を連続値で解析 留意 一部RCTの欠測が残る 総合：信頼性は中等度〜高い 重症度別効果を示し、残る欠測の問題も書く 演習例。判定原則：ICEMAN Manual v1.0 38

ICEMAN workflow ICEMANは、実際のSRチームでどう使うのか？ 答え｜二人が別々に根拠を確認し、相違を話し合い、結論への使い方まで記録する。 1 2 3 4 5 主張を一文にする 二人が別々に確認 違いを話し合う 総合判定を書く 結論文を決める 各段階で『どの資料の何ページを根拠にしたか』を残す 書く場所 初心者向けの記載例 プロトコル 『年齢差をICEMANで二名が独立評価する』 方法 確認したプロトコル・SAP・論文と判定方法 結果 Q1〜Q8の根拠、相違、総合判定 結論・EtD 年齢別効果を使ったか／使わなかったか、その理由 出典：Schandelmaier et al. CMAJ. 2020;192:E901–E906；ICEMAN Manual v1.0 39

SECTION 4 CQ設計 × interaction × ICEMAN 年齢でCQを分ける？ 一つのCQで差を調べる？ 二つの設計を最初に示し、まずCを追い、後半でAに戻る。 ① 事前根拠 ② C：interaction ③ ICEMAN ④ A：CQを分ける 中心文 献｜Guyatt G, et al. GRADE guidance 36. J Clin Epidemiol. 2023;158:70–83；Schandelmaier S, et al. ICEMAN. CMAJ. 2020;192:E901–E906. 40

GRADE guidance 36｜三つの状況 A・B・Cは、順番に進む三段階なのか？ 答え｜いいえ。現在の結果を見る前に、先行根拠に応じて三つのうち一つを選ぶ。 A 差があると確信 信頼できる先行研究で 若年群と高齢群の効果差が 重要な程度に再現され、 解析前から確信できる。 GRADE 36では 二つのPICOを作る。 まれ：二つのPICO B 差を疑う根拠なし 年齢差を疑う根拠がなく、 効果が大きい年齢群を 予測する理由もない。 一つの推定値を 両群に適用する。 C 差があるか不明 年齢差はあり得るが、 確かな根拠はまだない。 一つの広いPICOで 年齢仮説を事前規定し、 interactionを調べる。 一つの広いPICO 広いPICO＋検証 重要｜A・B・Cは、プロトコル開始時の三つの別シナリオである。 主要論文：Guyatt G, Zhao Y, Mayer M, et al. GRADE guidance 36. J Clin Epidemiol. 2023;158:70 –83. Section 2.3, pp.72–73. 41

AかCかを見分ける Aでも、一つのCQでinteractionを計算すべきでは？ 答え｜今回のSRで差を確かめる必要があるなら、それはAではなくCである。 A｜差は解析前に確立 • 信頼できる先行研究で差が再現 • 差の方向・大きさが重要 • GRADE 36：二つのPICOが主解析 • interaction再推定は確認・補足になり得る C｜差はこれから検証 • 効果差はあり得るが不確実 • 一つの広いPICOを保つ • 年齢・方向・尺度を事前規定 • interaction → ICEMANで確かめる 問い 問い 『差が既に分かっている二群の効果を、それぞ れ推定する』 『本当に年齢で治療効果が違うのかを、今回 調べる』 迷うならC。現在の結果を見てAへ変更しない。 根拠：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36. J Clin Epidemiol. 2023;158:70–83. Section 2.3；Cochrane Handbook, Chapter 10.11. 42

Situation C workflow Cを選んだら、何をどの順番で行うのか？ 答え｜一つのCQで仮説を先に固定し、群間差を直接検定してから、その主張の信用度を評価する。 1 広いCQ 成人の疾患Xで 治療A vs B、 90日死亡を評価。 成人全体の効果にも 診療上の意味がある まず全体を保つ 2 事前規定 年齢：＜65／≥65 方向：高齢で弱い 尺度：RR 時点：90日 仮説数：少数 3 interaction 同じRCT内で 若年と高齢の治療効果 を比較。 interaction係数と 95%CI・p値を作り、 RCT間で統合する。 結果を見て変えない 群間差を直接検定 4 信用度→提示 十分なシグナルなら ICEMANへ。 低い：全体SoF 中等度以上：群別SoF 最後にEtDで推奨を判断。 ICEMAN → GRADE 矢印で進むのは、このCの解析だけ。A・B・Cそのものには順序がない。 根拠｜GRADE guidance 36, Section 2.3 & Table 3；Cochrane Handbook 10.11；ICEMAN. CMAJ. 2020. 43

Cの解析で最初に見えるもの 年齢別の数字を並べると、どんな誤解が起こるのか？ 答え｜『若年だけ有意＝若年だけ効く』と見えやすいが、精度の違いだけでも起こる。 C：広いCQ→年齢別推定 65歳未満 65歳以上 RR 0.70 95%CI 0.55–0.89 p＜0.05 RR 0.95 95%CI 0.76–1.18 p＞0.05 ≠ 効果差の証明 有意 非有意 なぜ、この例をここで見るのか？ Cではまず群別推定値が表示され、この瞬間に『CQを分けたい』誘惑が生じる。 しかし必要なのは、群別p値ではなく二つの治療効果の直接比較＝interactionである。 このスライドは誤解の提示。次でinteractionを計算する。 主要論文：Gelman A, Stern H. Am Stat. 2006;60:328–331；Altman DG, Bland JM. BMJ. 2003;326:219；Cochrane Handbook 10.11.3. 44

Interaction｜点推定と検定 『年齢で効果が違う』を、何で直接検定するのか？ 答え｜log治療効果の差をinteraction係数として推定し、その95%CI・p値で不確実性を示す。 同じ仮想例｜直接比較 65歳未満の治療効果 65歳以上の治療効果 RR 0.70 95%CI 0.55–0.89 RR 0.95 95%CI 0.76–1.18 直接比較 log RR＝log(0.70) log RR＝log(0.95) interactionの点推定値（RR尺度） βint＝log(0.95)－log(0.70)＝0.305 → exp(βint)＝ratio of RRs 1.36 1.36は点推定値にすぎない。概算95%CI 0.98–1.88、p≈0.07まで求めて初めてinteraction解析になる。 手法例｜個票：治療×年齢項 要約値：log RR差の検定 主要論文：Altman DG, Bland JM. BMJ. 2003;326:219；Cochrane Handbook 10.11；教育用数値は丸めた95%CIからの概算。 45

GRADE Table 3｜0.10は何か p≈0.07ならICEMANへ進むのか？ なぜ0.10なのか？ 答え｜GRADE 36の実務上の入口であり、普遍的な有意水準でも『差あり／なし』の境界でもない。 1 まず連続量で 読む interactionの大きさ 95%CI・正確なp値を 確認 2 p ≥ 0.10 GRADE 36では 効果修飾の主張を それ以上進めない 3 p ＜ 0.10 候補となる主張を ICEMANへ送る p値が小さいほど 偶然との不整合が強い 全体推定値を使い 精度不足は別に記す ここは合格ではない p＝0.05～0.10なら 統計的支えは弱い 点推定＋不確実性 同じとは証明できない 入口にすぎない 4 ICEMAN p値は8項目中の一つ。 事前仮説、within-study、 研究間の再現、多重性、 モデルなどと統合する。 二値判定ではない p値を二値化しない • p＝0.099と0.101に本質的な断崖はない • p≥0.10でも『効果が同じ』とは証明できない • p<0.10でも、効果の大きさ・精度・事前根拠・多重性が必要 0.10はGRADE 36／Sunらの実務的スクリーニング。数学的に導かれた普遍的境界ではない。 根拠：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Table 3；Sun X, et al. BMJ. 2010;340:c117；Wasserstein & Lazar. Am Stat. 2016；ICEMAN. CMAJ. 2020. 46

ICEMAN｜interactionの次 interactionのp値だけで決めないなら、ICEMANは何を足すのか？ 答え｜『患者群で効果が違う』という主張を、設計・事前性・再現性・解析から総合評価する。 位置づけ｜interaction → 候補となる主張 → ICEMAN → SoF・推奨 1 比較の構造 2 事前仮説 3 統計解析 比較：研究内／研究間 再現：同じ方向か 研究間比較：研究数は 十分か • 解析前に予測したか • 方向まで当てたか • 修飾因子を増やし過 ぎていないか interactionの統計的 支え random-effectsか 連続変数を恣意的に 区切っていないか 交絡を見抜く 後付けを見抜く p値だけではない 4 総合判断 高い／中等度： 群別推定値を提示 低い／非常に低い： 全体推定値を中心に提 示 信用度で提示を変える ICEMANがすること／しないこと する：効果修飾『主張』の信用度を評価 しない：interactionの代用／臨床的重要性の決定／無関係な二 つのCQの比較 主要論文：Schandelmaier S, Briel M, Varadhan R, et al. Development of ICEMAN. CMAJ. 2020;192:E901 –E906；Guyatt G, et al. GRADE guidance 36. 47

Published example｜Situation C 公表例では、広いCQの中に修飾候補をどう置いたのか？ 答え｜COVID-19例は『年齢別CQにしなかった理由』ではなく、広いPICO＋候補修飾因子の実務例である。 Situation C｜一つの広いPICO P 非重症の確定COVID-19 I ニルマトレルビル／リトナビル＋通常ケ ア C 通常ケア O COVID-19による入院 相対効果を変える候補 • 小児／成人／高齢者 • 発症から治療までの時間 • 血清学的状態 • 疾患重症度 絶対効果を変える基礎リスク候補 • 入院リスク：高い／低い • 血清学的状態 • ワクチン接種状況 まず広い問いを保つ この例が示すこと｜候補群を事前に置くことと、最初から別CQにすることは同じではない。 具体例：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Table 1；Agarwal A, et al. A living WHO guideline on drugs for covid-19. BMJ. 2020;370:m3379. 48

ICEMANの公表例 p＝0.003でも、なぜICEMANが必要なのか？ 答え｜偶然の説明は弱くても、事前規定・多重性・比較構造などには別の弱点が残る。 公表された観察研究例（治療RCTではない） 1 23研究を統合 一人暮らしと死亡。 全体では約15%の 相対リスク増加。 年齢差を探索した。 まず全体像 2 研究内で比較 若年・高齢を同じ研究 内で 報告した5研究。 ratio of RRs 1.59 95%CI 1.17–2.15 p＝0.003 強い統計シグナル 3 ICEMAN 弱点：年齢方向を プロトコルで事前規定せ ず、 4修飾因子を検討。 GRADE WG： upper moderate。 pだけな ら満点でもない 4 提示を分ける 若年 RR 1.41 （1.17–1.71） 高齢 RR 1.05 （0.91–1.22） 群別に確実性評価。 群別SoFへ この例から分かること interactionのp値はICEMANの一項目。moderateなら、不確実性を明記して群別推定値を示す。 具体例：Zhao Y, et al. EClinicalMedicine. 2022;54:101677；Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Sections 3.3–3.5. 49

Published example｜絶対効果 効果差がなくても、基礎リスクで絶対効果が違うのはなぜか？ 答え｜同じRRを異なる基礎リスクに適用すると、救える人数は変わる。これは必ずしもinteractionではない。 MAb114 vs 標準治療｜相対効果は共通：RR 0.42 低い基礎リスク 高い基礎リスク 標準治療 MAb114 標準治療 MAb114 395／1000 166／1000 660／1000 277／1000 229人少ない／1000人 383人少ない／1000人 結論｜絶対効果は違ったが、両設定でMAb114を支持する同じ強い推奨 基礎リスク別の絶対効果は同じSoFに並べられる。 基礎リスク差と、相対効果のeffect modificationを混同しない。 具体例：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Table 2；Gao Y, et al. Lancet Microbe. 2022;3:e683–e692. 50

ここから二つ目の設計ルート では、最初からCQを二つにするのはどんなときか？ 答え｜40ページで予告した別ルートである。解析前から差または診療判断が別とする十分な根拠が必要。 最初から分ける根拠 • 先行研究で重要なinteractionが再現 • 若年・高齢で治療選択肢が異なる • 重要アウトカム／治療目標が異なる • 利益・害・実行可能性が明らかに異なる 一つに保つ根拠 • 効果差を疑う根拠がない、または不確実 • 差の方向・大きさがまだ分からない • 若年・高齢で治療候補と重要転帰が同じ • 成人全体の効果にも診療上の意味がある 例 例 軽症：薬A vs 経過観察 重症：薬A＋手術 vs 手術 成人：薬A vs 薬B 年齢差はCの仮説として検証 二つのPICOを検討 一つのPICO＋interaction この分岐は解析前に決める。結果を見てから『最初から別CQだった』ことにはしない。 根拠：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Section 2.3；Andrews JC, et al. GRADE guidelines 15. J Clin Epidemiol. 2013;66:726–735. 51

CQを分ける臨床判断 『薬A vs B・90日死亡が同じ』だけで、一つのCQと決めてよいのか？ 答え｜同じPICO要素は重要だが十分ではない。効果差とEtDの診療判断を別々に確認する。 統計の層｜効果は違うか？ • 相対効果は年齢で違うか • interactionの推定値・95%CI • ICEMANで主張は信頼できるか • 基礎リスクから絶対効果を計算 診療の層｜判断は変わるか？ • 望ましい効果と害のバランス • エビデンスの確実性 • 患者の価値観・選好 • 資源、実行可能性、公平性 問い 問い 『年齢で治療効果が 本当に変わるか？』 『提示する選択肢・推奨が 年齢で変わるか？』 同じPICO＋同じEtD判断 → 一つのCQを基本にする 信頼できる重要な効果差、またはEtD判断が別 → 別PICO／別推奨を検討 主要論文：Andrews JC, et al. GRADE guidelines 15. J Clin Epidemiol. 2013;66:726–735；Guyatt G, et al. GRADE guidance 36. 52

Two CQs × ICEMAN 二つのCQに分けた後でも、ICEMANを使えるのか？ 答え｜自動的には使えない。共通の推定対象を直接比較する『効果修飾の主張』を別に行う場合だけである。 まず共通性を確認 1 RCT 2 RCT 3 RCT 4 RCT 5 RCT 6 RCT CQ-A｜65歳未満 治療A vs B、90日死亡、RR 同じRCTから抽出可能 共通の推定対象あり ICEMANの対象 『若年と高齢で 治療効果が違う』 という別の主張 CQ-B｜65歳以上 共通のinteractionを 計算できればICEMAN。 7 RCT 8 RCT 同じRCT・比較・転帰？ 治療A vs B、90日死亡、RR 同じRCTから抽出可能 P/I/C/Oや尺度が本当に別なら 比較不能→各CQをGRADE評価 。 直接interactionを作る CQラベルだけでは決まらない 結論｜ICEMANは各CQの一般的チェックリストではない。比較可能な効果修飾『主張』の信用度を評価す る道具である。 根拠：Schandelmaier S, et al. ICEMAN. CMAJ. 2020;192:E901–E906；Cochrane Handbook 10.11；Altman & Bland. BMJ. 2003;326:219. 53

Protocol example｜完成形 プロトコルで何を先に書けば、途中で迷わないのか？ 答え｜出発シナリオ、CQ設計、仮説、interaction、ICEMAN後の行動を一続きで事前登録する。 1 出発シナリオ 先行根拠からA／B／Cのどれかを選ぶ。三つは順序ではない。 2 CQ設計 A：二つのPICO。B：一つ。C：広いPICO＋年齢仮説。選択理由を記録。 3 仮説・尺度 ＜65／≥65、高齢でRRが弱い、90日死亡。絶対効果は基礎リスク別。 4 抽出・統計 各RCT内の治療×年齢interactionとSEを抽出／推定し、RCT間で統合する。 5 結果後の行動 0.10は入口。候補をICEMANで評価し、信用度に応じて全体／群別推定を選ぶ。推 奨はEtDで判断。 プロトコル結論 例：今回はC。CQは一つに保ち、年齢interactionを事前登録する。 別推奨へ進む条件をICEMAN＋EtDとして先に定義する。 根拠：Guyatt G, et al. GRADE guidance 36, Section 2.3 and Table 3；Cochrane Handbook 10.11；Schandelmaier S, et al. ICEMAN. CMAJ. 2020. 54

Protocol checklist 解析前のプロトコルには、具体的に何を書けばよいか？ 答え｜難しいチェックリストではなく、次の6文をチームで完成させる。 1 大きなCQ 成人の疾患Xで、治療AとBを比較する。 3 転帰と物差し 90日死亡、RR、同じ時点・定義で統合する 。 5 解析方法 各RCT内の『年齢による効果差』をランダム効 果モデルで統合する。 2 群と境界 年齢＜65歳／≥65歳。境界は解析前に固 定する。 4 差の仮説 高齢者ではRRが1に近い、と方向まで事前 規定する。 6 結論への使い方 低い／非常に低い → 全体RRを基本 中等度以上 → 年齢別RRを検討 この6文が書けなければ、データを見た後に『分け方』を変える余地が残ります 出典：Cochrane Handbook Ch2–3, 2024；PRISMA-P；ICEMAN Manual v1.0 55

Extraction template 抽出フォームには、どんな具体例を書けばよいか？ 答え｜年齢別の数字だけでなく、定義・分母・群の差・情報源・欠測と重複を同じ行に残す。 抽出項目 記入する具体例 何を防ぐか 群の定義 治療前の年齢＜65／≥65 治療後選択・境界変更 分子／分母 若年A 12/80、B 18/82 分母違い・再計算不能 群別効果 RR 0.68［0.35–1.04］ 物差し・時点の混在 群の差 RR比 0.72［0.50–1.04］（高齢÷若年 ） 『片方だけ有意』解釈 情報源 protocol p12／SAP p8／Fig 3 後付け・選択的報告 欠測・重複 年齢欠測14人／全体行と重複 二重計上・欠測無視 数字を生んだ『比較の設計と報告経路』まで抽出すれば、後でICEMANを評価できます。 出典：Cochrane Handbook Ch5, 2024；ICEMAN Manual v1.0；Godolphin et al. 2023 56

Interpretation language ICEMANの判定を、初心者にも誤解されない結論文にするには？ 答え｜信頼性が低いほど断定を避け、全体効果を基本にする。高くても残る不確実性を書く。 ICEMAN 結論文の例 効果の使い方 非常に低い 『見かけの年齢差は偶然や研究差で説明できる』 原則、全体効果 低い 『年齢で異なる可能性はあるが、かなり不確実』 全体効果＋注記 中等度 『高齢者で効果が弱いことはもっともらしい』 年齢別効果＋注記 高い 『年齢による効果の違いは信頼できる』 年齢別効果を使用 ただし、ICEMANだけで推奨は決まらない 年齢別効果の確実性、利益・害、価値観、実行可能性は、 推奨判断（GRADE/EtD）で別に評価する。 出典：ICEMAN Manual v1.0, Section 4；GRADE Working Group guidance 57

Take-home messages SR作成者が、最後に覚えておくべき5原則は？ 答え｜治療後に分けない。同じRCT内で比べ、群の差を直接検定し、事前規定とICEMANで判断する。 1 治療後に決まる反応・遵守で分けない 原則禁止。無作為化が壊れる。 2 患者差は、同じRCT内の比較を優先 平均年齢が違うRCT同士を患者差と解釈しな い。 3 『片方だけ有意』で群の差を判断しない 二つの治療効果を直接比べる。 4 因子・方向・境界・物差しを事前規定 多数の探索と都合のよい切り方を防ぐ。 5 ICEMANの信用度を踏まえ、全体か群別かを 判断 推奨はGRADE/EtD、元研究はRoBで別 に評価する。 SRの質は、解析開始後の巧さより、プロトコル時点で『何を分け、何を一緒にするか』を決めたかで大きく変わりま す。 総括：Cochrane Handbook；ICEMAN；Altman & Bland；Hua et al.；Vella et al. 58

References この教材の統合・subgroup・interactionの根拠は？ 01 Simpson EH. The interpretation of interaction in contingency tables. JRSS B. 1951;13:238–241. doi:10.1111/j.25176161.1951.tb00088.x 02 Cochran WG. The combination of estimates from different experiments. Biometrics. 1954;10:101 –129. 03 Mantel N, Haenszel W. Statistical aspects of the analysis of data from retrospective studies. JNCI. 1959;22:719 –748. 04 Oxman AD, Guyatt GH. A consumer's guide to subgroup analyses. Ann Intern Med. 1992;116:78–84. PMID:1530753. 05 Assmann SF, et al. Subgroup analysis and other (mis)uses of baseline data in clinical trials. Lancet. 2000;355:1064–1069. 06 Brookes ST, et al. Subgroup analyses in randomised controlled trials. Health Technol Assess. 2001;5(33). doi:10.3310/hta5330. 07 Thompson SG, Higgins JPT. How should meta-regression analyses be undertaken and interpreted? Stat Med. 2002;21:1559 – 1573. doi:10.1002/sim.1187. 08 Altman DG, Bland JM. Interaction revisited: the difference between two estimates. BMJ. 2003;326:219. doi:10.1136/bmj.326.7382.219. 09 Rothwell PM. Subgroup analysis in randomised controlled trials. Lancet. 2005;365:176–186. doi:10.1016/S0140-6736(05)177095. 10 Sun X, et al. Is a subgroup effect believable? Updating criteria to evaluate credibility. BMJ. 2010;340:c117. 原著・方法論文を優先して掲載。Cochrane Handbook Ch10 (2024)も参照。 59

References ICEMAN・within-trial・CQ設計の一次資料は？ 01 Schandelmaier S, et al. Development of the ICEMAN instrument. CMAJ. 2020;192:E901–E906. doi:10.1503/cmaj.200077. 02 Schandelmaier S, et al. ICEMAN Manual v1.0. CMAJ Supplement. 2020. 03 Hua H, et al. One-stage individual participant data meta-analysis models. Stat Med. 2017;36:772–789. doi:10.1002/sim.7171. 04 Godolphin PJ, et al. Meta-analysis of subgroup-specific treatment effects. Res Synth Methods. 2023;14:68 –78. doi:10.1002/jrsm.1590. 05 Guyatt GH, et al. GRADE guidelines 2: framing the question and deciding on important outcomes. J Clin Epidemiol. 2011;64:395 – 400. 06 Cumpston M, et al. How to choose the PICO for each synthesis. F1000Research. 2021;9:838. doi:10.12688/f1000research.24469.2. 07 Weir MC, et al. Decisions about lumping vs splitting of diseases. J Clin Epidemiol. 2012;65:756–763. doi:10.1016/j.jclinepi.2011.12.012. 08 Vella ET, et al. A framework for developing PICO research questions with subgroups. J Clin Epidemiol. 2026;196:112271. doi:10.1016/j.jclinepi.2026.112271. 09 Sherry AD, et al. Credibility of differential treatment effect claims in oncology trials. JAMA Netw Open. 2024;7:e2432377. 10 Higgins JPT, et al, eds. Cochrane Handbook, Chapters 3 and 10. Version 6.5. 2024. ICEMAN Manualは各判断閾値の一次資料。最新のCQ-subgroup枠組みとしてVella et al. 2026を掲載。 60