CAST論文の批判的吟味をAIで作成2025年11月30日版

CAST試験の 批判的吟味 EBMの教訓： 良かれと思った治療が なぜ患者を死に至らしめたのか The New England Journal of Medicine 1991; 324:781-788 EVIDENCE-BASED MEDICINE CASE STUDY

なぜCAST試験がEBM教育の教材として選ばれるのか 「良かれと思って行った治療が、 実は患者を死に至らしめていた」 医学史上最も衝撃的なパラダイムシフト 歴史的転換点 生理学 vs 臨床試験 抗不整脈薬の安全神話を崩壊させ、循環器医療のガイド 「不整脈を止めれば死なない」という生理学的に正しい ラインを根本から書き換えた研究。 仮説が、臨床的には誤りであることを証明。 代理エンドポイントの罠 批判的吟味の宝庫 不整脈の消失（代理指標）と死亡率（真の指標）が乖離 二段階デザイン、早期中止、ITT解析など、EBM学習に する危険性を示す最良の実例。 必要な要素が凝縮されている。 02

研究の背景：生理学的仮説の妥当性 当時の臨床的課題 (1980s) 心筋梗塞後の患者において、心室性期外収縮（VPC）の頻発 は突然死の独立したリスク因子であることが知られていまし た。 生理学的仮説 VPCを抑制すれば、致死的な心室 「抗不整脈薬で 頻拍・心室細動への移行を阻止でき、突然死を減 少させることができる」 先行研究 (CAPS) CAST試験の目的：無症候性または軽症の心室性不整脈の抑制が死亡率を減少 させるかを検証する Cardiac Arrhythmia Pilot Studyにおいて、Class IC抗不整脈 薬（Encainide, Flecainide）はVPCを効果的に抑制すること が確認されていました。 03

研究デザイン：二段階デザインの特徴 PHASE 1: 薬剤選択 (RUN-IN PHASE) 候補薬（Encainide, Flecainide, Moricizine）を投与し、効果を評 価。 不整脈が抑制された患者（Responders）のみ を選抜。 ※抑制されなかった患者はここで除外される。 PHASE 2: ランダム化 (RANDOMIZED PHASE) 選抜された患者を、実薬群またはプラセボ群にランダム化。 二重盲検下で平均10ヶ月間追跡し、主要評価項目（死亡・心停 止）を比較。 CAST試験のデザイン：Open Titration Phaseから Randomized Phaseへの流れ 04

対象患者：誰が研究に参加したのか INCLUSION CRITERIA (組入基準 ) EXCLUSION CRITERIA (除外基準 ) • 心筋梗塞発症後 6日～2年以内 • 持続性心室頻拍 (Sustained VT) の既往 • 心室性期外収縮 (VPC) が平均 6回/時間以上 • 重度の心不全症状 • 左室駆出率 (LVEF) ≥ 0.55 • 生命予後に関わるその他の重篤な疾患 (発症90日以上経過例では ≥ 0.40) • 抗不整脈薬の投与が必須と判断される状態 • 無症候性または軽症の不整脈 IMPORTANT CLINICAL CONTEXT 本研究は、比較的軽症で安定した心筋梗塞後患者を対象としており、 重症心不全患者は含まれていない 点に注意が必要である。 05

衝撃的な結果：治療が死亡率を増加させた RELATIVE RISK (DEATH OR CARDIAC ARREST) 2.64 (P = 0.0004) 評価項目 実薬群 (n=755) プラセボ群 (n=743) 死亡または心停止 63名 (8.3%) 26名 (3.5%) 不整脈死 43名 (5.7%) 16名 (2.2%) Data and Safety Monitoring Boardの勧告により、試験 は早期に中止された。 全死因死亡の生存曲線：実薬群（下の線）で生存率が有意に低下している 06

結果の詳細：死因の内訳と矛盾点 致死的イベント ( 死亡・心停止 ) 不整脈による死亡 心筋梗塞ショック/心不全死 ※ 実薬群 vs プラセボ群 (P < 0.0001) 非致死的イベント 43 vs 16 14 vs 3 失神 同等 非致死的心室頻拍 同等 ペースメーカー植込み 同等 THE PARADOX (矛盾点) もし死因が単純な「催不整脈作用（Proarrhythmia）」であれば、前兆となる非致死的な不整脈イベントも増 加するはずである。 しかし、実際には「突然の死」だけが増加し、警告サインとなるイベントは増加しなかった。 07

批判的吟味①：内的妥当性は高い  ランダム化 (Randomization) 適切に実施。既知・未知の交絡因子は両群で均等に分散 されている。  盲検化 (Blinding) 二重盲検（Double-blind）。評価者バイアスやプラセ ボ効果の影響を排除。  ITT解析 (Intention-to-Treat) 全例解析を実施。治療変更や脱落によるバイアスを最小 化。  追跡率 (Follow-up) 追跡不能例はほぼ皆無。完全なフォローアップが達成さ れている。 Evidence Pyramid: RCTはシステマティックレビューに次ぐ高いエビデンスレ ベルに位置する 結論：観察された死亡率の増加は、偶然やバイア スではなく、介入（抗不整脈薬）によるものであ る可能性が極めて高い。 08

批判的吟味②：二段階デザインの問題点 Selection Bias (選択バイアス) 第1段階で不整脈が「抑制された」患者のみがランダ 全候補患者 ム化され、反応しなかった患者は除外された。 これはEnrichment Design（濃縮デザイン）と呼ばれ る手法である。 薬剤選択フェーズ (Run-in Phase) 除外 (非反応者) 結果は「抗不整脈薬に良好に反応した患者」にの み適用可能であり、すべての心筋梗塞後患者に一 般化することはできない。 ランダム化された患者 (Responders Only) この集団は、実際の臨床現場の 患者集団とは異なる特性を持つ 09

批判的吟味③：死亡増加のメカニズムは不明確 HYPOTHESIS: PROARRHYTHMIA THE CLINICAL PARADOX • 不整脈死が有意に増加 (43 vs 16) • 非致死的イベントは増加していない • 死亡時のモニタリングでVT/VFを確認 • Class IC薬の電気生理学的作用 (伝導遅延によるリエントリー形成の促進) (失神、非持続性VTなど) • 典型的なProarrhythmiaであれば、前兆となるイベ ントも増加するはずである • なぜ「突然死」だけが増えたのか？ AUTHORS' SPECULATION (著者の考察) 1. 急速な進行：症状出現から死に至る時間が短く、発見前に死亡した可能性。 2. 相互作用：薬剤の陰性変力作用と急性心筋虚血が重なり、致死的な転帰をたどった可能性。 10

批判的吟味④：外的妥当性の限界 対象患者の偏り 併用薬の相違 薬剤反応者のみの選抜 低い 遮断薬使用率 再灌流療法の進歩 Run-in phaseを通過した患者の 使用率は約30%に留まる。現代で みが対象であり、一般の心筋梗塞 はほぼ全例で使用され、死亡率低 1980年代後半の研究であり、現 代のPCI（カテーテル治療）やス 患者全体を代表していない。 下効果が確立している。 テント治療普及前のデータであ β 時代背景 る。 重症例の除外 標準治療の欠如 重症心不全患者は除外されてお ACE阻害薬やスタチンなど、現代 治療環境の変化 り、よりリスクの高い集団での効 の予後改善薬は使用されていな 基礎疾患の管理レベルが大きく異 果は不明である。 い。 なるため、現代への直接的な外挿 には慎重さが求められる。 11

批判的吟味⑤：サンプルサイズと統計的検出力 1. サンプルサイズと早期中止 論文には事前のサンプルサイズ計算の記載がない。また、試験が早期に中止されたため、当初予定していた症例数やイベ ント数には達していない可能性がある。 通常、症例数不足は「差を見逃す（Type II error）」リスクを高める。 2. 圧倒的な統計的有意差 症例数が不十分であった可能性にもかかわらず、主要評価項目において P = 0.0004 という極めて強い有意差が検出され た。 これは、実薬群における死亡率の増加（効果量）が、事前の想定を遥かに超えて大きかったことを意味する。 3. 多重比較の問題 (MULTIPLE COMPARISONS) 複数の薬剤（Encainide, Flecainide, Moricizine）と複数のエンドポイントを評価しているが、P値の調整（Bonferroni法 など）は行われていない。

EBMの教訓①：代理エンドポイントの危険性 Surrogate Endpoint (代理エンドポイント) 検査値、画像所見など、真のエンドポイントの代用となる指標。 例：不整脈の数、血圧、コレステロール値 代理エンドポイント (VPCの抑制) 真のエンドポイント (死亡率) ( ) ( ) → 劇的に改善 成功 → 有意に悪化 失敗 エビデンスの質は「研究デザイン(RCT)」だけでなく、 「エンドポイントの妥当性」によっても左右される。 "The operation was a success, but the patient died." 13

EBMの教訓②：生理学的仮説の限界 生理学的推論の罠 (The Physiological Trap) PREMISE 1 不整脈は突然死の原因 ＋ PREMISE 2 薬は不整脈を消すことができる → CONCLUSION 薬は突然死を防ぐはずだ 生体の複雑性 (Complexity) ネット・ベネフィット (Net Benefit) 人体は単純な機械ではない。薬剤は「標的（不整脈）」 「不整脈抑制」という益よりも、「催不整脈作用」や 以外にも、心筋収縮力や自律神経系など、無数の生理機 「心機能抑制」という害が上回れば、結果として患者は 能に影響を与える。 死亡する。 CORE PRINCIPLE OF EBM 生理学的・病理学的知識は「仮説」を作るためには不可欠だが、 それが臨床的に正しいかを「証明」することはできない。 真実は、臨床試験（RCT）によってのみ明らかになる。 14

EBMの教訓③：RCTの価値と倫理 試験前の倫理的批判 「VPC抑制薬の効果は明らかだ。それなのに、半数の患者にプラセボ（偽薬）を投与して治療しないのは、 患者に対する倫理的な背信行為ではないか？」 CAST 試験が突きつけた現実 実際には、治療を受けた患者の方が多く死亡した。 RCTが行われていなければ、我々は「良かれと思って」 もし 有害な治療を標準治療として何十年も続けていただろう。 真の倫理的態度 「効果が不確かな治療」を検証せずに漫然と行うことこそが非倫理的である。 厳格なRCTは、無効あるいは有害な治療から未来の患者を守るための Safeguard）である。 科学的かつ倫理的な防壁（ 15

EBMの教訓④：早期中止の判断 DSMBの役割 CAST試験での決断 Data and Safety Monitoring Board 予定された中間解析において、実薬群の死亡率がプラセボ群 研究実施者から独立した第三者委員会。 を統計学的有意に上回っていることが判明した。 試験進行中に盲検化されたデータをモニタリングし、参加者 事前に設定された中止基準（Stopping Boundary）を超えた の安全を守るために試験の継続・変更・中止を勧告する権限 ため、DSMBは直ちにEncainide/Flecainide群の中止を勧告 を持つ。 した。 STOP 倫理的責務 (Ethical Imperative) 「参加者の安全」は「科学的探究」よりも優先される。 有害性が明らかになった時点で、試験を継続することは許されない。 16

その後の影響：臨床実践の変革 治療戦略の転換 ガイドラインと規制 1. Class I 抗不整脈薬の没落 1. ガイドラインの抜本的改訂 心筋梗塞後の無症候性VPCに対するルーチン投与は「禁 ACC/AHAガイドラインにおいて、無症候性不整脈への薬物 治療の推奨レベルが引き下げられ、有害性（Class III）が 忌」となり、臨床現場での使用量は激減した。 明記された。 2. β遮断薬の標準化 抗不整脈作用は弱くても、生命予後を改善することが証明 2. 新薬承認プロセスの厳格化 されたβ遮断薬が、基礎治療の主役としての地位を確立し 抗不整脈薬の承認において、単なる「不整脈の減少」だけ た。 でなく、「死亡率への影響（安全性）」のデータが厳しく 求められるようになった。 3. 非薬物療法 (ICD) への移行 致死的不整脈の予防戦略は、不確実な薬物療法から、物理 的に不整脈を停止させる植込み型除細動器 (ICD) へとシフ "Do no harm"（害をなすな）という原則が、生理学的 トした。 理論よりも優先されるべきであることが再確認され た。 17

まとめ：方法論的な学習ポイント 01 代理エンドポイントの限界 02 濃縮デザイン (Enrichment) 生理学的指標（不整脈抑制）の改善は、必ずしも真の 薬剤反応者のみを選抜する二段階デザインは、検出力 アウトカム（死亡率）の改善を保証しない。 を高める一方で、結果の一般化可能性（外的妥当性） Surrogate Endpoint ≠ True Endpoint を制限する。 03 早期中止と安全性 04 厳格なRCTデザイン DSMBによる独立したモニタリングと、事前に設定さ ランダム化、盲検化、ITT解析が徹底されていたからこ れた中止基準が、被験者の安全を守るために不可欠で そ、「予想外の有害事象」をバイアスではなく事実と ある。 して受け入れることができた。 Ethical Safeguard High Internal Validity Selection Biasへの注意 18

まとめ：臨床的な学習ポイント THE ULTIMATE LESSON 「生理学的に正しいこと」と「臨床的に正しいこと」は必ずしも一致しな い。 メカニズムへの過信は、患者を危険に晒す可能性がある。 1. 仮説検証の必要性 3. 医療介入の不確実性 どれほど魅力的な病態生理学的仮説であっても、それはあく すべての医療介入には、予期せぬ害（副作用）のリスクがあ まで「仮説」に過ぎない。臨床試験（RCT）による検証を経 る。「何もしないこと」よりも「介入すること」の方が有害 て初めて「事実」となる。 な場合があることを忘れてはならない。 2. 代理エンドポイントの限界 4. 知的謙虚さ (Intellectual Humility) 検査値（不整脈の数）の改善を治療のゴールにしてはならな 我々の医学的知識は常に不完全である。新しいエビデンスが い。常に「真のエンドポイント（患者の予後）」を見据える 常識を覆したとき、過去の信念を捨てて変化を受け入れる勇 必要がある。 気が必要である。 19

結論：EBMの実践に向けて 01 02 03 生理学的仮説を疑う 真のアウトカムを見る 常に検証を求める 「メカニズムが正しいから効くは ずだ」という思い込みを捨てる。 理論はあくまで仮説に過ぎない。 検査値（代理エンドポイント）の 改善だけで満足せず、患者の寿命 やQOLが改善したかを確認す る。 新しい治療法に対しては、質の高 い臨床試験（RCT）による裏付け があるかを常に問い続ける。 " CAST試験は、我々に「謙虚さ」を教えてくれる。 医学的常識を疑い、エビデンスを問い続ける姿勢こそが、 目の前の患者を守る最大の武器となる。 20

The CAST Trial EBMにおける批判的吟味と「代用のアウトカム」が招いた悲劇 EBM Study Group Journal Club NEJM 1991; 324:781-8 EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 1/8

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1. 「論理的」すぎた仮説 前提事実 (Problem) 心筋梗塞(MI)後の患者には、心室 性期外収縮(VPDs)が頻発する。 多くの観察研究において、VPDの 頻発は「突然死」の独立したリス ク因子であることが証明されてい た。 EBM Study Group (Journal Club) 導き出された解決策 (Hypothesis) 病態生理学的な推論： 「VPDが突然死の原因であり、抗不整 脈薬がVPDを抑制できるならば...」 論理的帰結： 「薬でVPDを抑制すれば、死亡率は低 下するはずである」 CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 2/8

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2. 研究デザイン：PICO P (Patient) 心筋梗塞後（6日～2年） 無症候性/軽度の不整脈あり（VPD ≥ 6回/時） I (Intervention) Encainide または Flecainide （Class IC 抗不整脈薬） 目的：不整脈の抑制 C (Comparison) Placebo（プラセボ/偽薬） O (Outcome) 主要：不整脈死/心停止 副次：全死亡 EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 3/8

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3. 批判的吟味の要点：Run-in Phaseの罠 Enrichment Design（対象の濃縮） この試験の最大の特徴は、ランダム化を行う前に全員に実薬を投与する「非盲 検導入期（Open-label Run-in Phase）」が設けられたことです。 ここで不整脈が抑制された「反応する患者（レスポンダー）」のみを選抜 し、ランダム化しました。 意味するもの： 薬の効果が出やすい「ベストな患者」だけを集めた試験であるということ です。 結論： この極めて有利な条件下で失敗すれば、それは「完全な失敗」を意味しま す。 EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 4/8

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4. 結果：衝撃的な事実 実薬群における「明らかな害」のため、試験は早期中止されました。 アウトカム 実薬群 (n=755) プラセボ群 (n=743) 相対リスク 不整脈死/心停止 43 (4.5%) 16 (1.2%) 3.6倍 全死亡 63 (7.7%) 26 (3.0%) 2.5倍 (P < 0.001 for both comparisons) EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 5/8

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5. CASTのパラドックス 「薬は『不整脈を消す』という仕事は完璧にこなし た。 しかし、その過程で患者を殺した。」 考えられる機序 催不整脈作用 (Proarrhythmia): 薬が新たな致死的不整脈を誘発した可能性。 心抑制作用: 虚血時における心筋の収縮力抑制などが悪影響を及ぼした可能性。 EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 6/8

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6. 代用のアウトカム vs 真のアウトカム 代用のアウトカム (Surrogate) 真のアウトカム (Clinical) VPD（不整脈）の抑制 死亡率（生存） 測定しやすく、すぐに結果が出 る。 薬はここで成功した。 患者にとって最も重要な結果。 薬はここで失敗した。 結論：「検査値を治すこと」は「患者を治すこと」を保証しない。 EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 7/8

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Q&A ご質問はありますか？ The Cardiac Arrhythmia Suppression Trial EBM Study Group (Journal Club) CAST Trial Analysis NEJM 1991; 324:781-8 8/8

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EBM批判的吟味シリーズ CAST試 験 Suppression Cardiac Arrhythmia Trial 心臓不整脈抑制試験 N Engl J Med 1991; 324:781-8 Echt DS, Liebson PR, Mitchell LB, et al.

研究の背景 1980年代の常識 論理的仮説 心筋梗塞後の患者では… 観察事実 心室性期外収縮(VPC)が 「VPCを薬で抑制すれば 突然死のリスク因子 → 突然死を減らせるはず」 エビデンス VPC頻発で死亡率 4倍上昇 これは検証されていない仮説だった VPC = Ventricular Premature Contraction

研究デザイン（PICO） P Patient（対象患者） I Intervention（介入） C Comparison（比較対照） O Outcome（主要評価項目） 心筋梗塞後6日〜2年、VPC≧6回/時、抗不整脈薬でVPC抑制可能な患者 （n=1,498） エンカイニド または フレカイニド（Ic群抗不整脈薬） 各薬剤に対応するプラセボ 不整脈による死亡または心停止（蘇生含む） 多施設共同・無作為化・プラセボ対照・二重盲検試験 追跡期間：平均10ヶ月

主要結果：衝撃の発見 抗不整脈薬で治療した患者群で 死亡率が有意に上昇 プラセボ群 1 6 不整脈死/心停止 (n=743) 実薬群 v s 4 3 不整脈死/心停止 (n=755) 試験早期中止：1989年4月、データ安全性モニタリング委員会の勧告により中止 2.6 4 P = 0.0001

死亡原因の内訳 実薬群 プラセボ群 P値 63 26 0.0001 └ 不整脈死/心停止 43 16 0.0001 └ 非不整脈心臓死 17 5 0.01 └ 非心臓死 3 5 NS 死因 全死亡・心停止 注目点：不整脈を「抑制」する薬が、不整脈による死亡を「増加」さ せた NS = Not Significant、NNH = Number Needed to Harm NNH = 36：36人治療すると1人が薬で余分に死亡

批判的吟味①：内的妥当性 無作為化 ✓ 適切：各薬剤に対応したプラセボへの割付け。ベースライン特性は両群で同等 盲検化 ✓ 二重盲検：患者・医師ともに割付を知らない。評価委員会も盲検化 アウトカム評価 追跡・解析 ✓ 客観的：死亡・心停止はハードエンドポイント。独立した評価委員会が判定 ✓ ITT解析：Intention-to-treat解析。追跡率も良好 内的妥当性は高い＝結果は信頼できる

批判的吟味②：代理エンドポイントの罠 当時の想定 実際の結果 VPC（心室性期外収縮） 代理エンドポイント VPC抑制率 80%以上 ↓ 薬でVPC抑制 ✗ ↓ ✓ 成功 しかし 突然死 2.64倍増加 ✗ 悪化 突然死↓？ 真のエンドポイント EBMの教訓：代理エンドポイント改善は、真のアウトカム改善を保証しない

なぜ薬は害を与えたのか？ Ic群薬の作用 [1] Naチャネル遮断 → 伝導速度の低下 [2] 心筋収縮力抑制 → 陰性変力作用 [3] 催不整脈作用 → 新たな不整脈を誘発 梗塞後の脆弱な心臓では 虚血時に伝導遅延が増悪 → リエントリー回路形成 心筋虚血への耐性低下 → 心不全増悪リスク 結果：致死的不整脈の誘発 VT/VFから突然死 不整脈を「抑制」する作用と「致死的不整脈を誘発」する作用は 同じ薬理作用の表裏一体だった VT = 心室頻拍、VF = 心室細動

CAST試験の歴史的影響 CAST以前の推定 米国だけで年間20万人以上が 薬による過剰死亡は Ic群薬で治療されていた 年間数万人の可能性 1 2 3 臨床への影響 EBMへの影響 研究倫理への影響 Ic群薬の適応が大幅制限。現在は構造的心疾患の 代理エンドポイントの限界を示す典型例として DSMBの重要性を実証。試験の早期中止基準が ない患者に限定 医学教育で必須 整備 "CAST試験は、医療における「当たり前」を疑うことの重要性を教えてくれた" DSMB = Data Safety Monitoring Board（データ安全性モニタリング委員会）

EBMの教訓：まとめ 1 「論理的」≠「正しい」 2 代理エンドポイントの限界を認識する 3 真のエンドポイントで評価する 4 安全性モニタリングの重要性 いくら理論的に正しく見えても、RCTで検証しなければ分からない 検査値の改善が、患者にとって重要なアウトカムの改善を保証しない 死亡率、QOL、症状など患者が実際に経験するアウトカムを重視 独立したDSMBによる中間解析が多くの命を救った Primum non nocere — まず害を与えないこと

類似の教訓：代理エンドポイントの罠 CAST 1989 WHI/HRT 2002 Torcetrapib 2006 ロシグリタゾン 2007 代理：VPC抑制 → 真：死亡 ↑2.64倍 代理：LDL改善 → 真：心血管イベント・乳癌 ↑ 代理：HDL 72%↑ → 真：死亡 ↑58% 代理：HbA1c改善 → 真：心筋梗塞リスク ↑43% 検査値の改善 ≠ 患者アウトカムの改善 この教訓は何度も繰り返されている WHI = Women's Health Initiative、HRT = ホルモン補充療法

TAKE HOME MESSAGE エビデンスなき医療は 善意の害になりうる CAST試験は「良かれと思った治療」が 実は患者を殺していた可能性を示した 医療の謙虚さとエビデンスの重要性を学ぶ Question 常識を疑う Verify RCTで検証する ご清聴ありがとうございました Measure 真のアウトカムを評価

CAST試験の批判的吟味 Cardiac Arrhythmia Suppression Trial EBM実践のための重要な教訓 NEJM 1991;324:781-8

研究の背景とリサーチクエスチョン 背景 心筋梗塞後の患者では心室性期外収縮が死亡リスク因子とされていた 抗不整脈薬による期外収縮抑制が予後を改善するという仮説が存在 リサーチクエスチョン(PICO) P (Patient) 心筋梗塞後の心室性期外収縮を有 する患者 I (Intervention) C (Comparison) O (Outcome) Encainide/Flecainide投与 プラセボ 死亡または不整脈による心停止 CAPS試験の結果を踏まえて1987年に試験開始

研究方法の概要 研究デザイン 多施設共同RCT 二重盲検プラセボ対照試験 1987年6月~1989年4月登録 対象患者 総数: 1,498名 群分け: 実薬群755名 vs プラセボ群743名 条件: MI後6日以上、期外収縮≥6回/時 介入 Encainide or Flecainide投与 用量調整で不整脈を80%以上抑制 Ejection fraction <0.30の患者は別サブスタディとして実施 主要評価項目 死亡または不整脈による心停止 （蘇生成功例を含む） 副次評価項目 不整脈による死亡・心停止 非不整脈性イベント 有害事象による中止 重要な特徴 平均追跡期間: 10ヶ月 1989年4月にDSMBの勧告で早期中止

主要結果:過剰死亡の発見 死亡・心停止 実薬群: 63名 (8.3%) プラセボ群: 26名 (3.5%) (95%CI 1.59-3.57) 不整脈による死亡 実薬群: 43名 プラセボ群: 16名 RR 2.64 (1.60-4.36) イベントフリー生存率 (%) 相対リスク: 2.38 100 95 90 Kaplan-Meier生存曲線 85 80 0 91 182 273 364 ランダム化後の日数 統計的有意性 P = 0.0004 追跡期間中央値10ヶ月での結果。1989年4月にDSMBにより試験中止 Encainide/Flecainide Placebo 455

批判的吟味 1: 妥当性 (Validity) ✓ 強み 注意点 ランダム化は適切か? ✓ 多施設RCT、ベースライン特性は均等 盲検化は維持されたか? 早期中止の影響 DSMBの勧告により予定より早期に中止。倫理的には適切だが、長期 効果は不明 ✓ 二重盲検で実施、評価も盲検化 複合エンドポイント 追跡は完全か? 死亡と蘇生成功心停止を合算。各々の結果も重要 ✓ 死亡を主要評価項目としており、ほぼ完全 対象患者の選択 ITT解析が行われたか? ✓ 全ランダム化患者を解析対象 全体として内的妥当性は高いと評価できる EF<0.30の患者は別サブスタディ。より重症患者への一般化に限界

批判的吟味 2: 結果の重要性 効果の大きさ 統計的有意性 相対リスク P値: 0.0004 2.38 (95%CI 1.59-3.57) 偶然では説明できない 絶対リスク増加 4.8% (8.3% - 3.5%) 臨床的重要性 死亡というハードアウトカム 効果の大きさも臨床的に重大 NNH 21 21人治療で1人余分に死亡 NNH = 1 / ARI = 1 / 0.048 ≈ 21 精度 信頼区間は比較的狭い

批判的吟味 3: 適用可能性 研究対象患者 包含基準 除外基準 MI後≥6日、期外収縮≥6回/時、EF≥0.30 EF<0.30、持続性VT既往、重度心不全 ✓ 適用可能 MI後の無症候性期外収縮患者(EF≥0.30) 実臨床 現在は使用推奨されず 一般化の限界 EF<0.30患者は別試験 持続性VT患者は除外 患者の価値観 明確な害あり、使用理由なし この試験は「良かれと思って行っていた治療が実は有害」というEBMの重要な教訓

なぜ死亡が増加したのか? 死亡の内訳 不整脈による死亡 実薬群43名 vs プラセボ群16名 考えられるメカニズム 催不整脈作用 心伝導速度の低下により致死性不整脈を誘発 (RR 2.64, p<0.001) 陰性変力作用 非不整脈性死亡 心機能の低下により虚血を助長 両群で差なし(各群22名 vs 8名) 急性虚血時のリスク 心筋梗塞再発時に致死性不整脈が起こりやすい 重要な観察 期外収縮の抑制には成功 しかし死亡は増加 → 代理アウトカムの危険性 非不整脈性死亡には差がないことから、薬剤の主な害は不整脈誘発による 論文著者の考察 "正確なメカニズムは不明だが、催不整脈作用と陰性変力作用の組み 合わせが関与している可能性"

研究の限界とバイアスの評価 選択バイアス: 低リスク 適切なランダム化、均等な特性 実行バイアス: 低リスク 二重盲検、プラセボ対照 検出バイアス: 低リスク 評価も盲検化、客観的アウトカム 全体として内的妥当性は非常に高く、バイアスリスクは低いと評価 減弱バイアス: 低リスク 追跡率高い、ITT解析実施 報告バイアス: 低リスク 主要評価項目を報告、有害事象も詳細 その他の考慮点 早期中止: 倫理的に適切だが長期効果不明 外的妥当性: EF<0.30への一般化に限界

CAST試験の歴史的インパクト 推定される影響 米国だけで年間20,000~50,000人が死亡していた可能性 臨床実践への影響 EBMへの教訓 Class IC抗不整脈薬の使用減少 1. 代理アウトカムの危険性 MI後の治療方針変更 2. RCTの重要性 3. DSMBの役割 その後の展開 CAST II: Moricizineも有害 現代への示唆 β遮断薬、ICDへの移行 質の高いエビデンスに基づく医療の実践 EBMの歴史における最も重要な試験の一つ

まとめ: CAST試験から学ぶこと 主要な結果 Class IC抗不整脈薬で死亡2.4倍増加 (RR 2.38, 95%CI 1.59-3.57) 妥当性: RCT、二重盲検、ITT解析 Take-Home Messages 1. 代理アウトカムに注意 重要性: NNH=21、臨床的に有意 2. エビデンスの重要性 適用性: MI後期外収縮患者に適用可能 3. 批判的吟味の実践 批判的吟味のポイント Echt DS, et al. N Engl J Med 1991;324:781-8