アウトカムと推奨文について20151104_1

診療ガイドライン中級編２ アウトカムの重要性と 推奨文作成について 2015/11/04 湯浅秀道 相原先生のブログ・Facebookを改変 1

Mind2014マニュアル p162推奨文草案の例を 使って、推奨文作成のポイントを勉強します。 本スライドは、例はMindsを使用しますが、考え方 は、Minds2014に従わず、GRADEアプローチ・ IOMなどの、一般的な考えに従います。 Minds2014による推奨文作成に関しては、本スラ イドでは、言及しません。

Mind2014マニュアル p162推奨文草案の例 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗 塞患者に対して、総死亡率低下、ADL保持、 脳出血防止を考慮した場合、6時間以内の rt-PA投与は勧められるか？ Minds2014では、以下の推奨文の草案となっておりますが、これの説明は行いません。 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、総死亡率低下、ADL保持、 脳出血防止を考慮した場合、6時間以内のrt-PA投与を提案する。 以降のスライドで記載しているアウトカムの重要性とエデンスの質は、Minds2014とは異なりま す。採用論文は、「3時間を越えた」という点で、若干の非直接性があります。

メタ分析の結果 アウトカム：効果推定値 確信性 重要性 6か月後の総死亡率：RR 1.01(0.91-1.13) 中等度 重大 低 ？ 治療効果なし 6か月後の依存性：RR 0.93(0.82-1.06) 治療効果なし、6か月後のADL・自立性 mRS 0-2 これに対して、パネリストでアウトカムの相対的な重要性の判断が異なる。 1週間以内の脳出血：RR 4.43(2.07-9.48) 高い 「1週間という短期に、脳出血例の多くが死亡するという害 （NNH 17, 95%CI:14-22）が増える」ことの確信性は高い。 重大

各アウトカムの効果指標に相対効果 を使った比較 6か月後の依存性：とりあえず、重要とした場合の図です。 ”6か月後の依存性”は重大なアウトカムではないため評価対象外です。 一般に推奨の方向や強さを考える際には、ベースラインを考慮した”絶対効果”を使って比較 検討しますが、”相対効果”も図にしてみました。 図は、相原先生ブログより

各アウトカムの効果指標に絶対効果 （1000人当たりの効果）を使った比較１ 6か月後の依存性：とりあえず、重要とした場合の図です。 ”6か月後の依存性”は重大なアウトカムではないため評価対象外です 図は、相原先生ブログより

各アウトカムの効果指標に絶対効果 （1000人当たりの効果）を使った比較２ 6か月後の依存性：とりあえず、重大とした場合の図です。 6か月後の依存性のアウトカムの価値観や、害の閾値によりimprecisionの評価が異なって くるが、とりあえず、Lowとした。 図は、相原先生ブログより

ここで、推奨度の定義をしっかりと復習！ 推奨度 定義 介 入による 望 ま し い効 果 （ 利益）が 望 「～を推奨する（recommend）」 ま し く な い 効 または 「臨床医は～すべきである 果 （ 害・ 負 （should）」 担 ・コスト ） を 上回る、 ま 方向：～する推奨する recommend… た は 下 回 る 確 ～しないことを推奨する recommend 信が強い。 強い推奨 １： ↑↑ ・ ↓↓ 患者にとって 臨床医にとって そ の状況 下に あ る ほぼ全 員が 、 推 奨され る行 動 を 希望し 、希 望 し ない人 がご く わずかである。 ほぼ全員 (most individuals)が推奨さ れる介入を受けるべきである。ガイド ラインに準じた推奨を遵守しているか どうかは、医療の質の基準やパフォー マンス指標としても利用できる。個人 の価値観や好みに一致した意思決定を 支援するためのフォーマルな意思決定 支援は不要だろう。 そ の状況 下に あ る 人の多 くが 提 案 される 行動 を 希 望する が、 希 望 しない 人も 多 い。 推奨される行動を提案し、患者が意思 決定できるよう支援することは、医療 の質の基準やパフォーマンス指標とし て利用できるだろう。意思決定支援は、 患者が自身の価値観や好みに基づいて 意思決定を行うのにおそらく有用だろ う。エビデンスやエビデンスの要約を 各自で吟味し、患者の意思決定に影響 するような要因を話し合うために準備 する。 against… 介 入による 望 ま し い効 果 （ 利益）が 望 「～を提案する（suggest）」 また ま し く な い 効 は 「臨床医は～かもしれない 果 （ 害・ 負 （might）」「条件付きで推奨」 担 ・コスト ） を 上回る、 ま 方向：～する提案する suggest… た は下回る 確 ～しないことを提案する suggest 信が弱い 弱い推奨 ２： ↑? ・ ?↓ against…

診療ガイドラインパネル会議で想定される検討 ⚫ パネル会議１：重大なアウトカムが「6か月後の総死亡率」・「1週間以内の脳出血」で、 「6か月後の依存性」を重要とした。 この場合は、最も多いであろう患者の価値観を、普通に想定した一般的なパネル会議だと 思われる。一般的に、死亡と重篤な害のアウトカムを重大と考え、ADLなどを重要と考える だろう（死んだら、ADLも何もないので、まず、死に直結するアウトカムを重大とする）。総 死亡と脳出血に置く価値観は、脳出血のほとんどが死亡するということから、同じレベルであ ろうと判断することになると想定した。 ⚫ パネル会議２：ADLが低い生存を望ましくない、と考えるパネリストが多い。議論する時間 が長ければ長いほど、この意見が主流となることが多いようである。 2-1： 「6か月後の依存性」も重大と考えるが、さすがに「6か月後の総死亡率」・ 「1週間以内の脳出血」のが、重みが大きいと考える場合は、想定されるだろう。 2-2：３つのアウトカムに置く価値観が同じ場合、と考えるパネリストが多い。どうしても、 ADLが低い生存に対して嫌悪感がある医療消費者がいたりすると、強い意見が だされることがある。この場合になることは少ないだろう。 2-3： 「6か月後の総死亡率」・「1週間以内の脳出血」より、「6か月後の依存性」 に価値観を持つ場合は、ほとんどないと想定される。 ⚫ パネル会議３：アルテプラーゼ(rt-PA)で劇的に治った経験を持つ専門医のパネリスト が、使用しないことの推奨に対して、強く反対する場合もあるだろう。

パネル会議１：重大なアウトカムが「6か月後の総死亡率」・「1週間 以内の脳出血」で、「6か月後の依存性」を重要とした。 点推定値からは、総死亡は1000人あたり2人増加し、脳出血（ほとんどが死亡）は1000 人あたり51人増加することを示しており、介入を推奨しないという判定になると思います。害 の閾値を、この51人として議論を進めます。 一方、総死亡の信頼区間の下限からは、1000人あたり21人減少という望ましい効果があり 得ますが、点推定値の害の閾値としての脳出血51人/1000人（図中 赤色の縦点線） を下回っており、”推奨しない”という評価は変わらないでしょう。 図は、相原先生ブログより

パネル会議１：重大なアウトカムが「6か月後の総死亡率」・「1週間 以内の脳出血」で、「6か月後の依存性」を重要とした。 点推定値からは、総死亡は1000人あたり2人増加し、脳出血（ほとんどが死亡）は1000 人あたり51人増加することを示しており、「利益ほぼなし・害多い」です。 想定される推奨文： 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、 アルテプラーゼを使用しないことを推奨する。 （高い質のエビデンスに基づく強い推奨反対: GRADE 1A）

パネル会議2-1： 「6か月後の依存性」も重大と考えるが、さすがに「6 か月後の総死亡率」・ 「1週間以内の脳出血」のが、重みが大きい （たとえば約5倍）と考える場合 1. 依存性の効果が最小ならば（信頼区間の下限）：37人悪化/1000人のため、全て のアウトカムが望ましくない方向であり、推奨反対となるでしょう。 2. 死亡や脳出血の価値が依存性の”5倍”と想定：死亡と脳出血死亡の重みは、それぞ れ10人と255人となり、推奨反対の決断はさらには強いものとなるでしょう。 3. 依存性の効果が最大ならば（信頼区間の上限）：1000人あたり111人も減少すると いう効果（青色の縦点線）を考えたとしても、死亡に置かれる価値（依存性の5倍＝ 10人増加）と脳出血に置かれる価値（依存性の5倍＝255人）をあわせた265人よ り少ないため、デメリットがメリットを上待っていると考えられる。 図は、相原先生ブログより

パネル会議2-1： 「6か月後の依存性」も重大と考えるが、さすがに「6 か月後の総死亡率」・ 「1週間以内の脳出血」のが、重みが大きい （たとえば約5倍）と考える場合 1. 依存性の効果が最小ならば（信頼区間の下限）：ADLの利益が少しあるが、害が大 きい。 2. 死亡や脳出血の価値が依存性の”5倍”と想定：ADLの利益が少しあるが、害がかなり 大きい。 3. 依存性の効果が最大ならば（信頼区間の上限）：ADLの利益があるが、それでもまだ 害のが大きい。 想定される推奨文： 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、 かつ、6か月後のADL改善にも価値観を置く患者であっても、ア ルテプラーゼを使用しないことを提案する。 （低い質のエビデンスに基づく弱い推奨反対: GRADE 2C）

パネル会議2-2： 「6か月後の依存性」と「6か月後の総死亡率」・ 「1週間以内の脳出血」の重要度が同じと考える場合 Very lowの場合もある 1. いくら依存性が点推定値から、1000人あたり43人のメリットがあっても、総死亡は1000人あた り2人増加し、脳出血（ほとんどが死亡）は1000人あたり51人増加（総計53人・これをデメ リットの閾値と考えた場合）することから、”推奨しない“となるでしょう。また、総死亡と脳出血に置く価 値観は、脳出血のほとんどが死亡するということから、同じレベルであろうと判断しています。 2. 依存性の効果が最大（信頼区間の上限）とまで、ADLを重要視するならば：1000人にあ たり111人減少（図中、青色の縦点線）は、望ましくない効果（死亡と脳出血）の53人を 上回っています。しかし、ここで注意が必要です。依存性の信頼区間の下限と上限の間(37111)に、デメリットと考える閾値（53人/1000人）があることを示し、この場合は、不精確さを 理由にグレードダウンする必要があります（先ほどの、パネル会議2-1の場合は、依存性の5倍としたので、265 人となっており、37 -111の区間外だった）。よって、全体的なエビデンスの質は、「極めて低」となるかもし れません。注：信頼区間の幅は、RRなどと違い、図のそのままで考えない。 図は、相原先生ブログより

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パネル会議2-2： 「6か月後の依存性」と「6か月後の総死亡率」・ 「1週間以内の脳出血」の重要度が同じと考える場合 2. 依存性の効果が最大（信頼区間の上限）とまで、ADLを重要視するならば：1000人にあ たり111人減少（図中、青色の縦点線）は、望ましくない効果（死亡と脳出血）の53人を 上回っています。 想定される推奨文： 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、 6か月後のADL改善に、かなり大きな価値観を置く患者には、 アルテプラーゼを使用することを提案する。 （極めて低い質のエビデンスに基づく弱い推奨: GRADE 2D）

パネル会議３：アルテプラーゼ(rt-PA)で劇的に治った経験を持つ専 門医のパネリストが、使用しないことの推奨に対して、強く反対する場合 もあるだろう。 1. 依存性の効果が最大（信頼区間の上限）とまで、ADLを重要視するならば（パネル会議22-2と同じ）：1000人にあたり111人減少（図中、青色の縦点線）は、望ましくない効果 （死亡と脳出血）の53人を上回っています。しかし、ここで注意が必要です。依存性の信頼 区間の下限と上限の間(37-111)に、デメリットと考える閾値（53人/1000人）があることを 示し、この場合は、不精確さを理由にグレードダウンする必要があります。よって、全体的なエビ デンスの質は、「極めて低」となるでしょう。注：信頼区間の幅は、RRなどと違い、図のそのまま で考えない。 2. 強く反対するパネリストが、1-2名の場合：パネル会議１で作成して、remarkに、その反対意 見を記入。 図は、相原先生ブログより

パネル会議３：アルテプラーゼ(rt-PA)で劇的に治った経験を持つ専 門医のパネリストが、使用しないことの推奨に対して、強く反対する場合 もあるだろう。 2. 強く反対するパネリストが、1-2名の場合：パネル会議１で作成して、remarkに、その反対意 見を記入。 想定される推奨文： 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、 アルテプラーゼを使用しないことを推奨する。 （高い質のエビデンスに基づく強い推奨反対: GRADE 1A） Remark：アルテプラーゼ(rt-PA)で劇的に治った経験を持つ専門医が、場 合によっては、使用することもあるとの反対意見であった。今後、この臨床報 告を積み重ねていくこととなった。

「アルテプラーゼを使ってはいけない」のか？ に対して 「急性脳梗塞患者にはアルテプラーゼの治療を使わないことを提案する。」とすると、アルテプ ラーゼが使えなくなるという反論が、模擬パネル会議で、必ず起ります。また、実際に、推奨文 を公開すると、他の部分をまったく読まず、推奨文の「使用しないこと」のみを見て（強くも弱く も関係ない）、「アルテプラーゼを使ってはいけない」との反論が起ります。 推奨文： 1. 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、アルテ プラーゼを使用しないことを推奨する。（GRADE 1A） さすがに、反論する人は少ないが、保険で適応症となっている限り、必ずある。 特に、パネル会議とは違って、やはり、ADLの改善に重きを置いたり、アルテプラーゼで劇的に 改善した症例経験のある専門医からの反論があるだろう（信頼区間という幅があるのだから、 “よく使っ ている、効いている”と主張する専門医もいれば、“よく使ったが、ほとんどが効かなかった”と主張する専門医もいると想像 するのは、容易であろう）。 「かなりの麻痺が残り、寝たきりで意識障害もあるようになりそう」というアウトカムに大きな価値 観を置く患者や家族に対しては、”この診療ガイドラインにおける推奨は、別の価値観をもとに 作成しているので、そのまま推奨を適用することはできない”という説明になり、医療提供者と 患者側のshared decision making にまかせる最終決定になるだけです。 よって、「診療カイドラインは、医師の裁量権を否定するものではないので、使う場合は、診療 カイドラインでは使わないとされているが、使う理由を患者に十分に説明して、同意を得られれ ば、使うことを否定するものではない。」と説明するしかないであろう。

「アルテプラーゼを使ってはいけない」のか？ に対して 推奨文： 2. 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、かつ、6 か月後のADL改善にも価値観を置く患者であっても、アルテプラーゼを 使用しないことを提案する。（ GRADE 2C） 反論する人は、多いと思われる。 「エビデンスの確信性が低」のため、「今後の研究によって効果推定値に対する確信性に重 要な影響がおよぶ可能性が非常に高く，推定値が変わる可能性が高い」ことと、「弱い推 奨」というものの定義そのもの、「従う人もいれば、従わない人もいるだろう、と想定した」という 説明が必要になるが、そもそも、そんな説明をしても、聞き入れない者も多いのが現実である。 推奨文が長くなるし、何を推奨しているか不明瞭になるが、現在の本邦の現状では、 「急性虚血性脳卒中においてアルテプラーゼを使用する場合もあるが、診療ガイドラインパネ ル会議では、6か月後のADL改善より１週間以内の脳出血死亡に大きな価値観を置く患 者には、アルテプラーゼを使用しないことを提案するが多数決で多かった。」 などのような、推奨文でないと、誤解が多いかもしれない。 このことも含めて、診療ガイドラインのエビデンスの確信性や推奨度が、各学会で異なり、世 界の標準から外れることが、日本の医療の発展に寄与しないことは明らかであろう。医療関 係者は、医療のプロだから、正しい定義を、学んで欲しい。

「アルテプラーゼを必ず使わないといけない」のか？ に対して 推奨文： 2. 80歳未満の発症後3時間を越えた急性脳梗塞患者に対して、6か月 後のADL改善に、かなり大きな価値観を置く患者には、アルテプラーゼ を使用することを提案する。（GRADE 2D） 反論する人は、少ないと思われる。 というか、「アルテプラーゼを必ず使わないといけない」と誤解する人はほとんどいない。逆の、パ ターンだと誤解するのに、こちらのパターンは、ほぼ誤解がない。 たとえ、エビデンスの確信性が、極めて低でも、こちらのが受け入れられるし、保険で適応症で ある場合には、特に反論がほとんどない。

ここまで学び、最も重要ポイントは？ 推奨文作成の時に、このような議論になり、パネル会議が紛 糾しないように、事前にアンケートを行うかパネル会議を開い ておき、これらの問題（CQとアウトカム）について、十分に議 論しておくことがポイントと言える。